 
前几年新冠的全世界大流行，让mRNA新冠疫苗顺利出圈，除了预防新冠病毒外，mRNA癌症疫苗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤治疗行业，一样拥有广阔的应用前景。
近期一款由国际制药巨头默沙东（Merck）和知名疫苗生物机构Moderna联合开发的mRNA-4157疫苗，被美国食品药物监督管理局（FDA）授予“突破性治疗指定”，并被欧洲药物管理局授予“优先药品（PRIME）计划”，有望作为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，最早或将于2025年面世！ 全世界首款mRNA疗法上市在望，剑指晚期黑色素瘤！
▲截图源自“ASCO Publications”
mRNA-4157（V940）属于一种mRNA个体化新抗原疗法，由编码多达34种新抗原的合成mRNA构成，旨在按照病人肿瘤DNA序列的独特突变特征，产生特定的T细胞反应，来训练和激活抗肿瘤免疫反应，从而达到抗癌目的。
mRNA-4157这次被FDA授予突破性认定，是基于2023年ASCO会议上，颁布的mRNA-4157（V940）联合Keytruda（可瑞达，派姆单抗，PD-1控制剂）治疗高危黑色素瘤（III/IV期）的IIb期临床实验结果。
该科研共入组157例完全切除的高危害Ⅲ B/C/D和Ⅳ期皮肤黑色素瘤病人，随机被分为两组，即mRNA-4157与派姆单抗联合治疗组（n=107）、派姆单抗单药治疗组(n=50)。中位随访时间为23个月（联合用药）和24个月（派姆单抗单药治疗）。
结果表示，mRNA-4157疫苗联合派姆单抗改善了病人的没复发存活期（RFS），18个月RFS率（95%CI）为78.6%（联合治疗组） vs 62.2%（单药治疗组）；还明显改善了病人没远处转移存活期（DMFS），18个月DMFS率（95%CI）为91.8%（联合治疗组） vs 76.8%（单药治疗组）。
总之，与单独运用派姆单抗相比，mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用，可明显延长Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤病人的没远处转移存活期，为黑色素瘤病人带来了新的期盼！
日前mRNA-4157的Ⅲ期临床实验已起步，旨在评定mRNA-4157与派姆单抗联用，治疗高危（IIB-IV期）黑色素瘤和非小细胞肺癌，并计划快速扩展到其他肿瘤类型。 怎样寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗帮忙
日前正有两款mRNA癌症疫苗——ABO2011注射液、JCXH-211注射液的临床实验，正在招募恶性实体瘤病人，包含但不限于黑色素瘤、头颈部肿瘤、三阴性乳腺癌、肝癌、食道癌、结直肠癌、肺鳞癌等。
若想参加该实验的病人，可将治疗经历、近期病理报告、出院小结等资料，提交至全世界肿瘤大夫网医学部（400-666-7998），进行初步评定。 何谓mRNA疫苗？
▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如没意中侵犯了知识产权，请联系咱们删除
“mRNA疫苗”全叫作为“信使核糖核酸疫苗”，是一款癌症治疗性疫苗，经过编码表达肿瘤特异性抗原（TAA或TSA）及其关联细胞因子，来激活人体的免疫系统，从而对抗身体的癌细胞。日前适用于黑色素瘤、结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）
等多款侵袭性、转移性的实体瘤。
注射mRNA癌症疫苗后，会被递送到抗原呈递细胞[如树突状细胞（DC）]的细胞质中，并在那里被翻译成新抗原蛋白，随后成熟的DC被转运至淋巴结，起步强大的B细胞和T细胞免疫反应，降低肿瘤逃避的可能性，最后达到抗癌目的。 胰腺癌“杀手锏”，中位RFS达13.4个月
▲截图源自“nature”
一款个体化新抗原mRNA疫苗——BNT122（自体cevumeran，RO7198457），能编码超20种不同的特异性新抗原，用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC），以降低复发率、延长存活时间。
BNT122治疗胰腺导管腺癌Ⅰ期临床科研结果，近期已在权威医学期刊《Nature》上发布。在28例接受了手术治疗的胰腺导管腺癌病人中，有19例在术后接受了阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗，其中16例病人随后接种了BNT122疫苗，15例病人随后还接受了改良版四药化疗方法（mFOLFIRINOX，包含亚叶酸、伊立替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂）治疗。
结果表示，8例没应答病人的中位没复发存活时间（RFS）为13.4个月[P=0.003，危害比(HR)=0.08]。其中，29号病人的血清CA19-9水平升高，并显现了新的肝脏病变（7mm），但该病灶在随后的影像中消失了，这显示BNT122疫苗可能拥有根除肿瘤微转移的能力（详见图2）。
综上，Ⅰ期临床数据显示，BNT122疫苗与阿替利珠单抗+mFOLFIRINOX联合治疗是安全、可行的，且疫苗扩增的T细胞拥有持久性，有利于肿瘤复发的预防。
图2 接种BNT122疫苗前后病人腹部MRI对比
▲图源《nature》，版权归原作者所有，如没意中侵犯了知识产权，请联系咱们删除 mRNA癌症疫苗：食管鳞状细胞癌的新选取
▲截图源自“Research Square”
《Research Article》近期报告了个性化mRNA癌症疫苗联合PD-1控制剂，治疗晚期食管鳞状细胞癌的一项临床科研。入组的这例病人，首要接受了食管复发病灶组织样本的全转录组测序，之后经过生物信息学分析，筛选出排名前20的新抗原，并按照这些新抗原筛定制了个性化mRNA癌症疫苗。之后进行了四个周期的mRNA癌症疫苗与PD-1控制剂联合给药，并在治疗前后评定病人的免疫反应，同期经过影像学检测评定病变状况。
结果表示，该病人得到了部分缓解（PR），且安全性在可控范围内，除PD-1控制剂治疗导致的4级血小板减少症外，未观察到其他3级或以上药品关联不良事件。
总之，以上结果显示，个性化mRNA疫苗疗法与PD-1阻断剂联合应用，可能是晚期食管癌病人的有效治疗策略。不外日前科研范围较局限性，还必须得到更加多的临床科研证据支持，以证实基于新抗原的个性化免疫疗法，治疗晚期食管鳞癌的有效性和安全性。 mRNA癌症疫苗还可治疗那些实体瘤？
BNT211：mRNA疫苗联合CAR-T治疗实体瘤，疾患掌控率达65%
BioNTech机构开发的BNT211，是将表达CLDN6抗原的mRNA疫苗，与靶向实体瘤的CAR-T疗法相结合的一种治疗方式。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，颁布了BNT211治疗复发/难治性（r/r）实体瘤的1/2a实验结果。在可评定的17例病人中，疾患掌控率（DCR）达65%，总客观缓解率（ORR）为41%。其中，5例病人（4例为卵巢癌）达到部分缓解（PR）；3例病人达病情稳定（SD）；另有1例睾丸癌病人得到了手术完全缓解。 LK101注射液：国内首款获临床IND准许的个性化肿瘤新抗原疫苗
2023年3月15日，“北京立康生命”自主开发的“LK101注射液”的新药临床实验申请（IND），得到国家药物监督管理局药物审评中心（CDE）准许，用于晚期实体瘤的治疗。它是国内首个获准进入临床周期的个性化肿瘤新生抗原疫苗，是我国mRNA肿瘤疫苗开发路上的要紧里程碑！ JCXH-211：我国首款自复制mRNA疫苗，瘤内注射，远处杀癌！
2022年8月16日，嘉晨西海生物技术机构自主开发的“JCXH-211”在国内申报临床，此前该制品已获美国FDA的新药临床实验（IND）批件，是我国首款得到西方重点国家IND批件的mRNA药品，亦是全世界首款表达细胞因子的自复制mRNA疫苗。
JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码hIL-12（人白细胞介素-12）的新型药品，用于晚期实体瘤的治疗。JCXH-211已在临床前科研中，表示出良好的肿瘤细胞杀伤力，可消除远端瘤，并预防肿瘤复发，同期安全性良好。
JCXH-211将在美国多个临床中心（如MDAnderson癌症科研中心等），起步JCXH-211的I期临床实验，以知道JCXH-211的举荐给药剂量和治疗方法，并评定其耐受性、安全性和初步疗效。 博主有话说
得益于新冠疫情大流行下的紧急授权运用，mRNA技术的科研行业正在快速扩大。mRNA构成为了癌症疫苗的有效且多功能的平台，既可刺激强大的免疫反应，又能降低不良反应，加强机体的抗癌能力！日前在美国国立卫生科研院（NIH）临床实验网上收录的处在开发周期的肿瘤疫苗多达7000余项，其中mRNA疫苗达600余项，另外还包含树突细胞（DC）疫苗等。博主亦期望mRNA癌症疫苗能尽快面世，以造福更加多的病人，实现“精细抗癌”的美好愿景！
倘若您亦想寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗的帮忙，或对日前的治疗存疑，想咨询更合适的治疗方法，可咨询全世界肿瘤大夫网医学部（400-666-7998），进行初步评定或申请国际会诊。 参考资料
[1]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J]. 2023.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503
[2]Ni L.Advances in mRNA-Based Cancer Vaccines. Vaccines (Basel). 2023 Oct 16;11(10):1599.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10611059/
[3]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-And-Merck-Announce-mRNA-4157-V940-In-Combination-with-KeytrudaR-Pembrolizumab-Demonstrated-Continued-Improvement-in-Recurrence-Free-Survival-and-Distant-Metastasis-Free-Survival-in-Patients-with-High-Risk-Stage-IIIIV-Melanoma-Following-Comple/default.aspx
[4]https://www.researchsquare.com/article/rs-3242165/v1
[5]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
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发表于 2024-5-22 22:59:42