​Nat Med | 北大朱军组报告安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法

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撰文 | 小飞飞

责编 | 兮

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞疗法，是肿瘤免疫治疗的要紧手段之一。第二代抗CD19 CAR原型（CD19-BBz）最初在2004年被设计出来，CD19-BBz包括有FMC63单链可变片段（scFv）以及胞内的4-1BB共刺激和CD3ζ信号结构域，由CD8α序列构成的铰链和跨膜结构域连接。CD19-BBz CAR经过慢病毒载体转导至T细胞内，被转导的CAR T细胞被叫作为CTL019 (Kymriah)【1,2】。CTL019和其他的抗CD19 CAR T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有较好的效果，但治疗常常导致严重的毒副功效，包含严重的细胞因子释放综合症(cytokine-release syndrome ,CRS)和神经毒性，这些副功效和病人血清中炎性细胞因子的水平关联【3】。这亦迫使人们持续改进抗CD19 CAR结构，在保准CAR T细胞疗效的同期，尽可能减少这些毒副功效。

2019年4月23日，来自北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作在Nature Medicine上发布题为A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy的文案，她们改造出新的抗CD19 CAR 分子（CD19-BBz(86)），CD19-BBz(86) CAR T细胞拥有良好的治疗效果，且不会导致严重的CRS和神经毒性。

科研人员以CD19-BBz CAR (CD19-BBz(71))原型为基本，经过改变其中CD8α胞内和胞外序列产生了几种新的CD19-BBz变体（图1）。科研人员经过体外实验发掘与CD19-BBz(71) CAR T细胞相比，转导了CD19-BBz(86)的CAR T细胞，在与CD19+肿瘤细胞相互功效之后，会产生更少的细胞因子而抗凋亡分子的表达水平却升高，且CD19-BBz(86) CAR T细胞对CD19+肿瘤细胞的细胞杀伤能力并无减弱。

图1 抗CD19 CAR 设计公司示意图

随后，科研人员经过SCID-beige小鼠肿瘤模型，发掘与原型CD19-BBz(71) CAR T细胞相比，CD19-BBz(86) CAR T细胞并不会导致小鼠的CRS。之后，科研人员在难治性B细胞淋巴瘤病人中进行了CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法I期临床实验。该实验招募到26名病人，25人接受了实验治疗。在接受低剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞组的6位病人中3位产生了治疗效果，中剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞组的8位病人，4位病人得到了部分缓解的治疗效果，高剂量组的11位病人，6位（54.5%）病人得到了完全缓解的治疗效果（图2）。在治疗的副功效方面，25位接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗的病人中，并无观察到评分大于1的CRS，亦无任何一位治疗病人有神经毒性损害表现。检测发掘，接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗病人血清中细胞因子和免疫调节分子，如IL-6，TNF-α，IFN-γ，IL-17A， IL-2， IL-15， IL-5， IL-12 p70， IL-1β和 C反应蛋白 (CRP)都保持在较低的水平。完全或部分缓解病人血清中T细胞效应蛋白颗粒酶A和颗粒酶B的浓度，要高于继续发展的病人。

图2 CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法治疗效果示意图。（CR, complete remission; PR, partial remission; SD, stable disease; PD, progressive disease.）

总之，本科研证明了CD19-BBz(86) CAR T细胞对治疗难治性B细胞淋巴瘤拥有较好效果，况且不会导致神经毒性和严重的CRS，是一种安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0421-7

制版人：半夏

参考文献

1. Imai, C., et al., Chimeric receptors with 4-1BB signaling capacity provoke potent cytotoxicity against acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2004. 18(4): p. 676-84.

2. Milone, M.C., et al., Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Mol Ther, 2009. 17(8): p. 1453-64.

3.Porter, D.L., et al., Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med, 2011. 365(8): p. 725-33.

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