第五讲-肿瘤疫苗制品介绍

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免疫检测点控制剂（PD-1/PD-L1）、CAR-T和TCR-T，及肿瘤疫苗都是精细医疗时代热门的科研方向。前几讲已然介绍了免疫检测点控制剂、CAR-T。由于工作始终很忙，迟迟还未更新TCR-T关联的文案。今天刚好看到一篇文案《免疫疗法之治疗性肿瘤疫苗科研概况》，比较仔细地介绍了肿瘤疫苗的发展史和个体化制品类型，实乃干货。于是心血来潮，赶紧把它啃下来，并分享给大众。

在分享之前，有必要先跟大众科普几个专业术语：

1、 肿瘤抗原：这个术语我专门查了关联资料，有兴趣的胖友可认识下（文案链接 https://zhuanlan.zhihu.com/p/51656774）。

2、 重点组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）：是所有编码生物相容性复合体抗原的基因群的统叫作。不同种类哺乳动物MHC基因的编码产物名叫作各异。人类的MHC一般叫作为HLA（Human leucocyte antigen），即人类白细胞抗原。MHC基因，定位置于人类第六号染色体短臂，呈高度多态性，分MHC-Ⅰ, MHC-Ⅱ, MHC-Ⅲ三大类，其表达产物功能不同：

（1） MHC-Ⅰ：针对内源性抗原，如病毒感染产生并表达的病毒抗原，因恶变而显现的肿瘤抗原，以及某些自己抗原。重点在抗原呈递细胞（APC）内产生，可被CD8+T淋巴细胞所识别。

（2） MHC-Ⅱ：针对外源性蛋白抗原，如病原体、病原体产生的毒素和其它非己蛋白。仅在抗原呈递细胞内产生，被CD4+T淋巴细胞所识别。

（3） MHC-Ⅲ：重点编码补体成份、肿瘤坏死因子（TNF）、热休克蛋白70（HSP70）和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)。

3、 抗原呈递细胞（Antigen-presenting cell，APC）：指的是能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T淋巴细胞和B淋巴细胞的一类免疫细胞，重点包含单核-吞噬细胞、树突状细胞（Dendritic cell，DC）、B细胞以及内皮细胞、肿瘤细胞的病毒感染的靶细胞等(其中树突状细胞的抗原呈递能力最强）。

4、 树突状细胞：是机体功能最强的专职抗原呈递细胞，它能有效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC拥有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始T细胞，处在起步、调控、并维持免疫应答的中心环节。

5、 T淋巴细胞经过MHC分子识别抗原的过程，见下图。

OK，接下来进入主题，什么是肿瘤疫苗呢？

官方的说法是：肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式（如核酸、蛋白多肽、细菌及病毒载体、DC细胞，这几种）导入病人身体，经过肿瘤抗原刺激病人身体T细胞，激活病人自己特异性细胞免疫的治疗办法，拥有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，拥有要紧的临床价值。

肿瘤疫苗，说到疫苗咱们自然会联想到乙肝疫苗、丙肝疫苗等起预防功效的疫苗。实质上，按照功效不同，肿瘤疫苗可分为两类：

1、 预防性疫苗：顾名思义，便是预防健康人群内肿瘤的出现，日前市场上两类预防性肿瘤疫苗，包含人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。

2、 治疗性疫苗：用于肿瘤治疗，亦可与手术、放疗、化疗等相结合用于肿瘤的辅助治疗。

从肿瘤疫苗的定义上看，亦很容易理解肿瘤疫苗制品的形式多样。按照源自和构建载体的不同，肿瘤疫苗可分为四大类：

1、 肿瘤多肽疫苗

经过人工合成多肽能够与MHC-Ⅰ类分子相结合，不必须抗原呈递细胞的加工处理。肿瘤多肽疫苗大大都是由肿瘤细胞裂解或人工合成的肿瘤抗原肽段，单独或辅以佐剂用于肿瘤病人，肿瘤抗原肽段进入身体，直接诱导身体细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的应答，激发机体的特异性肿瘤免疫应答。

2、 核酸疫苗

多指DNA疫苗，将编码某种肿瘤抗原的外源基因克隆在真核表达载体上，将重组的质粒DNA导入宿主身体，使外源基因表达于宿主，产生相应抗原物质，诱导特异性细胞免疫与体液免疫应答，激活机体的免疫系统。DNA疫苗在身体触及的免疫反应重点有三个机制：直接转染体细胞（肌细胞或角质细胞）、直接转染抗原呈递细胞和交叉激活。

3、 病毒、细菌载体疫苗

利用病毒与细菌的高拷贝性，将肿瘤抗原基因插进细菌或病毒的基因组或质粒DNA，使其有效表达，传送至病人身体模拟病原体的自然感染，刺激机体产生有效持久的体液免疫和细胞免疫，发挥抗肿瘤功效。重点分为两种，一种为靶向与病毒感染密切关联的肿瘤（与鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤关联的EBV病毒和与宫颈癌、肛管癌关联的HPV病毒），另一种为重组的病毒疫苗，及将目的基因转入病毒载体而得到。常用的病毒载体包含腺病毒、腺关联病毒、逆转录病毒等（腺病毒载体疫苗安全性强）。

4、 树突状细胞（DC）疫苗

DC细胞治疗重点经过分离病人自体的前DC细胞（单核细胞），经过体外诱导培养成DC细胞，负载肿瘤抗原后将其回输如病人身体，刺激特异性肿瘤T细胞增殖，发挥长时间肿瘤监测和肿瘤杀伤功效。其科研的思路大致是，因为DC细胞拥有抗原多肽交叉呈递功能，即既能够呈递MHC-I类分子，又能够呈递MHC-II类分子。因此呢能够人工合成抗原多肽，DC细胞吞噬人工合成肿瘤抗原多肽后，经过胞内处理将小分子多肽呈此刻DC细胞表面形成MHC-I和MHC-II复合物，直接和间接地刺激CD8+T细胞的活化，从而更好地起到杀伤肿瘤细胞的功效。日前武汉华大吉诺因生物科技有限机构有关联的临床项目科研，有兴趣可关注微X公众号“华大吉诺因”。

总结来讲，针对肿瘤疫苗四大类制品，简单归纳如下：

以上数据均参考文案《免疫疗法之治疗性肿瘤疫苗科研概况》，经过自己的理解消化，并尽可能用自己的方式分享出来，有错误之处还望指正。因为时间关系，针对“肿瘤疫苗是怎样被研发出来的？”，“研发过程中还有那些重要原因?”，以及"怎样在临床上与其它靶向药联用效果"，还耐心等下期解答！