5月22日,复旦大学科研团队在期刊《Molecular Cancer》上在线发布题为“PARP1-DOT1L transcription axis drives acquired resistance to PARP inhibitor in ovarian cancer”的科研论文,科研结果显示,DOT1L是OC病人的独立预后标志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴被确定为抗PARPi的重要原因。靶向控制DOT1L是一种特别有前景的治疗策略,可加强OC病人的PARPi治疗结果。
科研背景
卵巢癌(OC)是全世界致死率较高的妇科恶性肿瘤,占女性癌症总数的4%。晚期OC病人的传统治疗标准是细胞减灭手术,联合铂类和紫杉醇类新辅助或辅助化疗。尽管手术和化疗取得了发展,但晚期OC病人的5年存活率仍为35%-40%,这重点是因为顺铂耐药的发展。
近期,包含奥拉帕尼和尼拉帕尼在内的PARP控制剂(PARPi)已被准许用于一线化疗后晚期卵巢癌的维持治疗。尽管PARPi维持治疗显著延长了卵巢癌病人的没发展存活期(PFS),但越来越多的病人对PARPi产生原发性或得到性耐药,限制了其长时间疗效。 因此呢,有必要科研PARPi耐药的机制,发掘PARPi耐药OC的新型联合疗法,以加强病人存活率。
表观遗传过程能够介导对靶向治疗的耐药性,并表率新的治疗靶点,尤其是在缺乏知道耐药性遗传机制的肿瘤中。因此呢,表观遗传调节因子已作为癌症治疗的潜在靶点,FDA已然准许或正在进行有些药品临床实验,包含DOT1L/KMT4控制剂。DOT1L是一种非SET结构域甲基转移酶,可催化H3K79甲基化,并参与DNA修复、转录和重组。在白血病和实体瘤中,DOT1L已被证明拥有肿瘤起步子的细胞功能。值得重视的是,DOT1L高表达,在多种癌症的恶性发展中起着至关要紧的功效,包含OC。 因此呢,DOT1L是一个特别有前景的药品靶点。
科研发掘
在日前的科研中,科研人员发掘DOT1L是经过在OC细胞及其OlaR对应物中进行的RNA-seq进行PARPi抗性的有期盼的候选靶标之一。经过临床病理学和存活分析,以及OC细胞的体外科研,科研人员证明了DOT1L与PARPi耐药性发展的联系,并进一步阐明了PARPi耐药性的潜在分子机制。另外,科研人员科研了PARPi耐药性OC的潜在治疗策略,并证明DOT1L的遗传和药理学控制可用于克服PARPi耐药性。这显示DOT1L可能是一种有价值的新型治疗剂,能够对抗PARPi耐药卵巢癌。
科研结论
综上所述,科研结果显示,DOT1L是OC病人的独立预后标志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴被确定为抗PARPi的重要原因。靶向控制DOT1L是一种特别有前景的治疗策略,可加强OC病人的PARPi治疗结果。
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