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作者：Rainbow
导读：聚（ADP-核糖）聚合酶控制剂（PARPi）耐药性对卵巢癌（OC）构成为了重大挑战。虽然DOT1L在癌症和化疗耐药中的功效已得到认可，但其在PARPi耐药中的详细功效仍不清楚。本科研旨在阐明DOT1L在OC病人PARPi耐药中的分子机制。
5月22日，复旦大学科研团队在期刊《Molecular Cancer》上在线发布题为“PARP1-DOT1L tranion axis drives acquired resistance to PARP inhibitor in ovarian cancer”的科研论文，科研结果显示，DOT1L是OC病人的独立预后标志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴被确定为抗PARPi的重要原因。靶向控制DOT1L是一种特别有前景的治疗策略，可加强OC病人的PARPi治疗结果。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02025-8
科研背景
01
卵巢癌（OC）是全世界致死率最高的妇科恶性肿瘤，占女性癌症总数的4%。晚期OC病人的传统治疗标准是细胞减灭手术，联合铂类和紫杉醇类新辅助或辅助化疗。尽管手术和化疗取得了发展，但晚期OC病人的5年存活率仍为35%-40%，这重点是因为顺铂耐药的发展。
近期，包含奥拉帕尼和尼拉帕尼在内的PARP控制剂（PARPi）已被准许用于一线化疗后晚期卵巢癌的维持治疗。尽管PARPi维持治疗明显延长了卵巢癌病人的没发展存活期（PFS），但越来越多的病人对PARPi产生原发性或得到性耐药，限制了其长时间疗效。因此呢，有必要科研PARPi耐药的机制，发掘PARPi耐药OC的新型联合疗法，以加强病人存活率。
表观遗传过程能够介导对靶向治疗的耐药性，并表率新的治疗靶点，尤其是在缺乏知道耐药性遗传机制的肿瘤中。因此呢，表观遗传调节因子已作为癌症治疗的潜在靶点，FDA已然准许或正在进行有些药品临床实验，包含DOT1L/KMT4控制剂。DOT1L是一种非SET结构域甲基转移酶，可催化H3K79甲基化，并参与DNA修复、转录和重组。在白血病和实体瘤中，DOT1L已被证明拥有肿瘤起步子的细胞功能。值得重视的是，DOT1L高表达，在多种癌症的恶性发展中起着至关要紧的功效，包含OC。因此呢，DOT1L是一个特别有前景的药品靶点。
科研发掘
02
在日前的科研中，科研人员发掘DOT1L是经过在OC细胞及其OlaR对应物中进行的RNA-seq进行PARPi抗性的最有期盼的候选靶标之一。经过临床病理学和存活分析，以及OC细胞的体外科研，科研人员证明了DOT1L与PARPi耐药性发展的联系，并进一步阐明了PARPi耐药性的潜在分子机制。另外，科研人员科研了PARPi耐药性OC的潜在治疗策略，并证明DOT1L的遗传和药理学控制可用于克服PARPi耐药性。这显示DOT1L可能是一种有价值的新型治疗剂，能够对抗PARPi耐药卵巢癌。
科研结论
03
综上所述，科研结果显示，DOT1L是OC病人的独立预后标志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴被确定为抗PARPi的重要原因。靶向控制DOT1L是一种特别有前景的治疗策略，可加强OC病人的PARPi治疗结果。
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02025-8
注：本文旨在介绍医学科研发展，不可做为治疗方法参考。如需得到健康指点，请至正规医院就诊。
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发表于 2024-6-26 01:07:03
