同济大学医学院科研团队发掘癌症潜在治疗办法

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5月27日，同济大学医学院袁健、李昀辉一起通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发布题为“USP25 Elevates SHLD2-Mediated DNA Double-Strand Break Repair and Regulates Chemoresponse in Cancer”的科研论文，科研提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学敏锐性。而后，科研人员研发了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗药品的组合加强了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这寓意着一种潜在的治疗策略，以加强化疗敏锐性并实现更好的结果。

科研背景

DNA损害反应（DDR）系统针对维持基因组完整性和防止DNA损害至关要紧。DDR通路功能阻碍引起基因组不稳定，这是肿瘤出现起始和发展的重要驱动力。DNA 双链断裂（DSB）是致命的病变，可诱发一系列细胞DNA损害反应。DSBs经过两种重点途径进行修复，即同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。NHEJ通路修复增殖细胞中75%的DSB，并在全部细胞周期中出现。屏蔽DNA末端是起步DSB NHEJ修复的核心过程。近期的报告已将shieldin复合物确定为53BP1关联活性的新效应子，可促进NHEJ修复并限制DNA末端切除。shieldin复合物由C20orf196（SHLD1）、FAM35A（SHLD2）、CTC-534A2.2（SHLD3）和REV7构成，SHLD2是该复合体中的重要调节因子。SHLD2的N端与REV7结合，促进SHLD2募集到DSB。SHLD2的C末端与ssDNA末端结合，经过与EXO1和DNA2竞争来防止DNA末端的切除。SHLD2针对促进NHEJ和抗体类别开关重组（CSR）至关要紧。SHLD2的高表达与乳腺癌病人的不良预后关联。然而，对掌控SHLD2活性的调控机制知之甚少。

翻译后修饰（PTM）在调节蛋白质功能中起着至关要紧的功效。NHEJ通路中重要调节因子的许多PTM已被证明与肿瘤出现和癌症治疗有关。详细来讲，ATM对53BP1 N末端的S/T-Q位点进行磷酸化是DNA末端守护和免疫球蛋白类转换重组（CSR）所必需的，促进其与RIF1的相互功效，激活NHEJ修复和癌细胞存活。另外，RNF168对K1268的53BP1泛素化对NHEJ修复、维持基因组稳定性和放射敏锐性至关要紧。然而，调节SHLD2的PTM尚未得到广泛的表征。

科研发掘

在这项科研中，证明去泛素化酶USP25促进非同源末端连接（NHEJ），从而促进癌症的化疗耐药性。结果显示，USP25在K64位点使SHLD2去泛素化，从而加强其与REV7的结合并促进NHEJ。另外，USP25缺陷会损害NHEJ介导的DNA修复并降低 USP25 缺陷小鼠的类别转换重组（CSR）。USP25在结肠癌的一个亚群中过表达。USP25的耗竭使结肠癌细胞对IR、5-Fu和顺铂敏锐。TRIM25亦被鉴定为一种E3连接酶，负责降解USP25 。TRIM25的下调引起USP25水平上升，从而诱导结肠癌细胞的化疗耐药性。在PDX模型中，成功鉴定了一种破坏USP25-SHLD2相互功效的肽，损害了NHEJ并增多了对化疗的敏锐性。总体而言，这些发掘揭示了USP25是SHLD2调节NHEJ修复途径的重要效应因子，并显示其做为癌症治疗靶点的潜能。

科研结论

综上所述，科研提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学敏锐性。而后，科研人员研发了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗药品的组合加强了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这寓意着一种潜在的治疗策略，以加强化疗敏锐性并实现更好的结果。

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责任编辑：网友投稿

taiker

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认真阅读了楼主的帖子，非常有益。