中国心血管杂志2024Chinese Journal of Cardiovascular Medicine
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家族性乳糜微粒血症综合症的研究发展
Research progress in familial chylomicronemia syndrome
梁芙萌 王方芳 唐熠达
作者单位：100191 北京大学第三医院心内科、血管医学科研所，血管稳态与重构全国重点实验室，国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室，心血管受体科研北京市重点实验室
通信作者：王方芳，电子信箱：doctorfancy@126.com
引用本文：
梁芙萌, 王方芳, 唐熠达. 家族性乳糜微粒血症综合症的科研发展[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(1): 80-84. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.01.015.
家族性乳糜微粒血症综合症(familial chylomicronemia syndrome，FCS)，亦被叫作为Ⅰ型原发性高脂蛋白血症(T1HLP)(OMIM#238600)，或脂蛋白脂肪酶缺乏症(lipoprotein lipase deficiency，LPLD)，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾患[1-2]，最早于1932年由Bürger和Grütz提出。
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1流行病学特点资源 1
随着人们对FCS的持续深入科研，非常多学者认为其实质发病率高于1/100万。2018年Khavandi等[3]分析了2008—2017年纽约州385 000份电子病历记录，发掘FCS的发病率约为1/10万。Pallazola等[4]回顾性分析了2013—2017年在约翰霍普金斯医院就诊的1 627 763例病人，统计FCS患病率高达13/100万。Shah等[5]回顾性分析了2006—2016年在克利夫兰诊所脂质中心就诊的70 201例病人，发掘FCS患病率最少为1/5 000，比报告的发病率高出200倍。目前我国尚无FCS发病率关联数据报告。
FCS多由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)基因的双等位基因(纯合)变异导致[6]，从而使LPL的活性下降或功能缺失，引起血液中乳糜微粒(chylomicron，CM)浓度上升和高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)。到日前为止，已知参与CM脂肪分解且与FCS关联的基因有5种，即LPL、载脂蛋白C2(apolipoprotein C-Ⅱ，APOC2)、载脂蛋白A5(apolipoprotein A-Ⅴ，APOA5)、脂肪酶成熟因子1(lipase maturation factor 1，LMF1)和甘油磷酸肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)，其中LPL基因突变率在欧美FCS人群中高达80%以上[7-8]。大都数引起家族性LPL功能缺陷的基因突变位置于LPL基因的外显子4、5和6上[9]。
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2发病机制资源 1
CM是在摄入高脂肪食品后，由肠壁细胞合成的饱含三酰甘油(triglyceride，TG)的巨大脂蛋白，是循环血液中外源性TG及胆固醇的重点运输形式。在外周血中成熟的CM借助APOC2激活LPL，TG在LPL的功效下水解为甘油一酯和脂肪酸，而后被肌肉、脂肪组织、心肌组织等摄取或利用。CM中的载脂蛋白和磷脂转移到高密度脂蛋白中，而剩下的CM残粒，分别被肝脏低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)受体和清道夫受体识别后摄取[10]。健康人血液中的CM在空腹12 h后会被完全清除，因此呢健康人血浆中几乎无CM。但在FCS病人中，因为缺乏功能性的LPL(如LPL基因突变)，或其他关联基因编码的蛋白质与LPL相互功效等，使血液中CM的清除能力受损，引起TG堆积在血液中而使血液呈乳糜状[8,11]。
2018年Hegele等[12]对52例FCS病人的临床科研发掘，41例(79%)病人携带LPL双等位基因突变；在11例(21%)非LPL基因突变FCS病人中，1例携带APOC2基因突变，5例出现GPIHBP1基因突变，1例包括LMF1基因突变，2例出现APOA5基因突变，2例携带双杂合子突变。2020年葡萄牙一所医学科研中心对26例FCS病人进行科研，其中7例病人进行的基因检测结果表示，3例为LPL纯合子突变，3例为LPL复合杂合子突变，1例为APOC2纯合子突变[13]。2018年法裔加拿成人一项队列科研表示，在25例FCS病人中，8例携带LPL207(P234L)纯合突变，7例包括LPL188(G215E)纯合突变，6例病人为LPL杂合子携带者(LPL207＋LPL188)，1例出现GPIHBP1移码纯合突变[14]。总之，对欧美人群FCS病人的基因突变检测分析显示，LPL基因关联的纯合或双重杂合突变是最平常的患病机制。
2018年中国医学科学院阜外医院报告了其血脂门诊既往7年来就诊的45例极高TG血症(≥11.3 mmol/L)病人的基因检测结果，包含11.1%的LPL变异和17.8%的LPL调控基因(APOA5、APOC2、GPIHBP1和LMF1)变异[15]。
另一，近期科研报告，载脂蛋白C3(apolipoprotein C-Ⅲ，APOC3)和血管生成素样3(angiopoietin-like proteins 3，ANGPTL3)在脂质代谢中亦发挥重要功效，可做为FCS病人的药品治疗靶点[16-21]。FCS关联基因及各基因功效机制见表1。
表1 FCS关联基因及功效机制
注：FCS：家族性乳糜微粒血症综合症；LPL：脂蛋白脂肪酶；TG：三酰甘油；CM：乳糜微粒；GPIHBP1：甘油磷酸肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1；APOA5：载脂蛋白A5；VLDL：极低密度脂蛋白；APOC2：载脂蛋白C2；LMF1：脂肪酶成熟因子1；ANGPTL3：血管生成素样3；APOC3：载脂蛋白C3
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3临床表现和诊断资源 1
FCS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，一般由多种单基因突变导致，区别于多原因乳糜微粒血症综合症(multifactorial chylomicronemia syndrome，MCS)，后者是一种多基因疾患，一般与危险原因或合并疾患相关，如饮酒、饱含碳水化合物(果糖)的膳食、掌控不良的糖尿病、甲状腺功能衰退、胆道疾患、肾脏疾患、妊娠和某些药品等[22-23]。因此相比之下，MCS比FCS要多见有些。
FCS多始于儿童期、青少年期或成年初期，其特征是空腹血浆TG水平非常高(未治疗状况下≥11.3 mmol/L)，这个TG阈值水平(11.3 mmol/L)既是血液中CM血症存在的水平，亦是急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)爆发的高危害阈值水平。FCS重点临床特征包含急性爆发性腹痛、乏力、皮肤黄色瘤、肝脾肿大、视网膜脂质症、反复爆发AP及神经症状，如易怒、记忆丧失和抑郁，严重者影响病人的生活质量[10,11,24]。
国外科研报告，高三酰甘油血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis，HTG-AP)占所有胰腺炎爆发的10%，是继饮酒和胆石症导致AP后最平常的原因，而TG水平高于11.3 mmol/L亦被认为是引起胰腺炎爆发的必要诱因[25-27]。初期识别并诊断FCS病人非常关键，由于这些病人出现严重AP的危害很高，况且更有可能显现严重的不可逆的胰腺坏死和器官衰竭。随着CM浓度上升，血液黏度增多及血管内皮受损，引起胰腺内的缺血性损害和酸中毒，加上游离脂肪酸针对胰腺的直接毒性，进一步增多了AP的爆发危害。AP除了是一种可能危及生命的紧急疾患外，还可能引起有些临床并发症，如慢性胰腺炎、胰腺功能不全、2型糖尿病等[28-29]。
欧洲专家小组科研认为，诊断FCS的标准包含：(1)严重的原发性HTG(多次空腹TG水平>10 mmol/L)，对传统降低TG药品治疗无效或无反应；(2)发病初始年龄小，有早发(幼儿、青少年时期)AP史、不明原由腹痛史；(3)排除其他影响原因如妊娠、药品、酒精中毒、胆石症等[30-31]。基因检测亦是支持诊断的办法之一，当临床表现剧烈提示病人可能身患FCS时，能够进行基因检测，但其亦并不可百分之百确诊，如在无临床症状的状况下可能携带基因突变，或临床症状可能提示FCS，而致病基因突变在当前检测技术下仍没法确定。O’Dea等[32]科研报告叫作，对基因确诊的FCS和MCS病人进行比较，空腹低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、体质指数(body mass index，BMI)和胰腺炎病史对疾患的鉴别准确率高达91.0%，因此呢提出将低BMI(<26.1 公斤/m2)和低LDL-C(<1.01 mmol/L)两项指标亦纳入诊断FCS标准中。
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4治疗资源 1
FCS治疗目的包含降低出现胰腺炎的危害、减轻因血液TG水平上升关联的短期临床症状。血液TG水平是评定治疗效果最合适的标志物，2002年美国国家胆固醇教育计划(national cholesterol education program，NCEP)提出降低TG水平并维持在5.65 mmol/L以下，可改善病人的炎症反应程度，促进胰腺组织修复、改善预后，并有效预防胰腺炎复发。Gallo等[16]提出，FCS病人TG目的值应<11.3 mmol/L，或较治疗前降低50%水平，当然首要需要按照临床实质状况来判断。
极低脂肪(每日不高于20 g)膳食是日前治疗FCS的重点办法，但都数人很难长时间保持。针对身患FCS的成年人，意见将膳食中的脂肪能量限制在摄入总能量的15%以内，但不意见儿童将其水平降低到20%以下[1,2,10,16,33]，需综合思虑年龄增长及身体生长等详细状况来调节能量摄入量，以保证摄入相对较平衡的营养物质如维生素、微量元素等。相较于长链TG，中链TG因与CM的结合少，适量摄入可能对疾患预后有益[34]。虽然CM的水平取决于膳食中的脂肪含量，但仍意见限制酒精摄入量，限制摄入过量的糖，避免吃下已知会上升TG水平的药品如大剂量噻嗪类药品、β受体阻滞剂和外源性雌激素等[35]。但针对FCS病人，长时间保持极低脂肪膳食明显影响其生活质量。
FCS病人因缺乏分解代谢脂肪的能力，与绝大都数严重高三酰甘油血症(severe hypertriglyceridemia，SHTG)病人区别，对标准降脂药品反应不良。Chaudhry等[36]科研发掘，贝特类(纤维酸衍生物类)或Ω-3脂肪酸制剂等药品治疗对MCS病人可能有益，但对FCS病人基本无效。曾有科研提出高剂量(4～6 g/d)的Ω-3脂肪酸类药品可降低SHTG病人的TG和APOC3水平[37]，但日前未提示对FCS病人有效，可能是由于FCS病人中TG水平与脂肪摄入量增多关联，FCS病人应严格掌控脂肪摄入量，应避免摄入高剂量的Ω-3脂肪酸。
血液置换术多用于TG非常高(如妊娠时期)的病人，以避免AP出现或降低AP并发症的危害。Lu等[38]科研认为，在病程初期，将TG掌控到5.65 mmol/L以下可能会减少胰腺炎带来的连续性器官衰竭的风险。萨格勒布大学曾报告1例患FCS的妊娠女性采用血液置换来预防胰腺炎及母婴潜在并发症的治疗成功案例[39]。阿根廷亦有一项对2002—2019年4个中心21例儿童FCS病人进行的回顾性综合科研，结果提示限制脂肪膳食及血液置换治疗有效[40]。
Alipogene tiparvovec(Glybera)基因替代疗法是运用腺病毒关联病毒(adeno-associated virus，AAV)做为载体将LPL基因传递到LPL缺乏(功能缺失突变)的FCS病人中，从而表达功能正常的LPL基因。该药经过多次肌肉注射达到治疗效果，包含降低胰腺炎出现率，但因治疗效果短暂且非常昂贵，已于2017年被机构召回[36,41]。
微粒体三酰甘油转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTTP)重点存在于肝细胞和肠上皮细胞，其生理功能是将TG转移到肝细胞中的载脂蛋白B100(ApoB-100)和肠上皮细胞中的载脂蛋白B48(ApoB-48)，是极低密度脂蛋白和CM合成与分泌不可缺少的脂质转运蛋白。MTTP控制剂洛米他滨(lomitapide)经过控制饱含TG的脂蛋白合成和分泌来降低血液中的TG浓度。Cefalu等[42]科研认为，lomitapide可有效降低FCS病人的TG水平，预防AP复发，但lomitapide对FCS病人的长时间疗效仍需进一步实验科研来评估。日前多项科研发掘，长时间口服lomitapide可能引起肝脏脂肪变性和肝硬化[42-44]，因此呢尚未得到准许用于治疗FCS病人。
Pradigastat(LCQ908)是一种二酰甘油-O-酰基转移酶同源物1(diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1)控制剂。Gaudet等[45]科研表示，20 mg/d的pradigastat就可降低FCS病人的空腹TG水平，40 mg/d的pradigastat在12周治疗中有更高的应答率。另外，有科研报告pradigastat能够有效降低FCS病人的空腹TG水平及餐后TG[46-47]，但腹泻的出现率很高。
近年来已开发出一种第二代反义寡核苷酸药品volanesorsen，经过反义结合APOC3信使核糖核酸(mRNA)、控制APOC3合成来调节TG水平[48]。Volanesorsen是全世界第1个正式获准用于治疗FCS的药品，可有效降低TG水平(94%)，并观察到胰腺炎爆发显著减少[49]，还可有效降低肝脏脂肪分数[50]。但多项报告表示其严重血小板减少的不良反应[48-49,51-53]。尽管存在潜在的严重不良反应，但思虑到运用volanesorsen的获益可能高于危害，在欧洲和巴西被准许用于治疗AP高危害的FCS病人。另外，Witztum等[54]科研表示，延长运用volanesorsen可连续降低FCS患者空腹TG水平(48%～55%)。日前在研的olezarsen(AKCEA-APOCⅢ-LRx)，已表示可明显降低TG水平(23%～60%)，无血小板下降及肝肾功能变化等不良反应[55]，2022年开展了用于FCS病人的全世界Ⅲ期BALANCE科研，可能于近期颁布科研结果[56]。Vupanorsen(AKCEA-ANGPTL3-LRx)，重点用于降低心血管危害和治疗HTG，在24周时观察到，该药所有剂量下均可明显降低非高密度脂蛋白胆固醇水平(22.0%～27.7%)和TG水平(41.3%～56.8%)，但在安全性方面观察到，较高剂量的vupanorsen可导致注射部位反应及丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶上升，肝脏脂肪含量增多等[57]。
小干扰RNA类药品采用新的配体耦连技术，运用N-乙酰半乳糖胺三聚体(GalNAc)修饰RNA药品后靶向结合肝细胞特异表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，该类药品治疗效果持久，并且能够最大限度减少全身暴露，药品耐受性良好，不良反应少，为FCS病人供给了一个额外的治疗选取。日前临床在研的用于FCS病人的小干扰RNA类药品包含ARO-APOC3、LY-3561774和ALN-ANG，处在晚期临床开发周期，尚未获准上市。ARO-APOC3已发布的临床数据表示，其可明显降低FCS和MCS病人的TG水平(91%和90%)，明显上升高密度脂蛋白胆固醇；且病人可能只需要每3个月或6个月注射一针，耐受性良好，最平常不良事件重点为注射部位反应[58]。
另外，重组人单克隆抗体evinacumab是一种结合并控制ANGPTL3蛋白的全人源单克隆抗体，能够阻断ANGPTL3对多种血脂成份的调控功能，是一种新的降脂治疗办法，对LDL-C有显著疗效(40%～50%)，也可降低TG，其重点不良事件包含鼻咽炎、鼻漏、头昏、头痛、恶心、上腹痛、腹泻等，在治疗FCS病人中亦可能有应用前景[59-60]。
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5小结资源 1
综上所述，FCS是一种较为罕见的疾患，多由LPL及其调控基因突变导致，重点表现为TG水平明显上升及AP爆发，治疗目的包含降低出现胰腺炎的危害及减轻因血液TG水平上升关联的短期临床症状，治疗方式包含极低脂肪膳食、血液置换术及控制TG合成药品等，日前开发中的新型小核酸药品可能会作为该疾患的特效治疗手段。另外，FCS的中国人群流行病学调研尚空白，亟待开展中国人群队列科研，以知道该疾患的中国人群诊断标准，并规范治疗及改善预后。
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发表于 2024-10-10 07:03:51