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英国作家罗伯特·扫塞（Robert Southey）曾写过一个名为《三只小熊》的故事，“一位名为 Goldilock 的金发女子不小心闯进熊屋，把厨房食品一扫而光，而后躺在熊的床上睡着了。在这儿，每一个熊都有自己的偏好的床、食品和椅子。在偷吃过三碗粥、偷坐过三把椅子、偷躺过三张床后，金发姑娘觉得不太冷或不太热的粥最好、不太大或不太小的床和椅子最舒适。有一天，三只熊回来了，金发女郎的幸福生活一去不返......
因为该故事在不同文化中都很流行，同期‘恰到好处’的概念亦很容易理解，因此呢衍生出‘金发姑娘原则’、‘金发女子效应’，并被用于发展心理学、生物学、天文学、经济学和工程学等[1]。”
一样的，人体该硬的地区硬，该软的地区软，那样是不是亦适用于“金发姑娘原则”？西安交通大学生命科学与技术学院教授林敏和合作者的一项科研，亦运用了这一原则。
图 | 林敏（源自：林敏）
他说：“日前，肿瘤转移仍是病人恢复效果较差的重点原由。而咱们这项工作有助于揭示为么不同类型的肿瘤、会向不同组织进行转移，即是不是与不同组织的硬度关联。另外，倘若细胞黏附分子踝蛋白，是影响细胞迁移的要紧分子，那样就有期盼基于踝蛋白蛋白研发相应的靶向治疗药品。”
近期，其所在团队联合美国明尼苏达大学、芬兰图库大学、美国华盛顿大学圣路易斯分校等单位，首次发掘 U-251MG 神经胶质瘤细胞与神经细胞轴突末端生长锥，拥有显著的“负趋硬性（Negative durotaxis）”行径。
图 | 细胞负趋硬性（Negative-durotaxis）现象（源自：Nature Materials）
审稿人评估叫作：“这项工作发掘了细胞有向迁移的全新模式，在关联行业存在巨大的潜在影响。同期，作者经过简单的力学理论完美地解释了这一新现象，为负趋硬性现象供给了相对令人信服的证据。另外，还提出了一个更完整的理论框架，以用于直接科研趋硬性。”
为探究疾患出现和发展机制供给理论依据
细胞是人体组织和器官的基本构成成份，是人体进行生命活动的基本功能单位。它对细胞外微环境的生理响应，是细胞发挥其生物学功能的要紧基本与前提前提。
例如：心肌细胞和心肌成纤维细胞在心脏舒张、收缩过程中，受到周期性的拉应变刺激；血管内皮细胞在血液流动过程中，会受到流体剪切力功效；成骨细胞在机体运动过程中，会受到压力等。
细胞的微环境则较为繁杂，重点包括生化微环境和理学微环境等。随着生物力学与力生物学的发展，细胞力学微环境对细胞生理行径的影响逐步受到广泛关注。
人们发掘，细胞外基质弹性、粘弹性及粘塑性等力学特性，均能明显影响细胞的铺展、增殖及分化等生物学行径。
而生物体疾患的出现和发展，亦常常伴同着细胞外基质力学特性的非正常变化。例如咱们常说的组织纤维化，或大众耳熟能详的肝硬化等。
因此呢，科研细胞怎样响应细胞外基质力学特性、及其潜在的分子机制，是当前生物医学及生物学界迫切必须处理的科学问题之一。
在人体中，因为不同组织及器官的硬度不同。因此呢，不同种类的细胞所感知到的弹性微环境的硬度范围存在很强差异。
例如：最软的肺部和脑组织的杨氏模量仅有约 100Pa，肌肉组织的杨氏模量约为 10kPa，而最硬的牙齿和骨组织的杨氏模量达到到 1GPa。
另外，相邻组织及器官的硬度一般不同，因此呢在相邻组织之间会形成硬度梯度区域。例如，肌腱-骨组织界面存在着剧烈的硬度变化区域，在几百微米长度内，硬度值可从 0.45GPa（肌腱）上升到 20GPa（骨）。
（源自：Nature Materials）
近期有科研显示，即使在同一组织内部，亦存在硬度梯度区域。例如，利用原子力显微镜技术，人们探测到生长中的非洲爪蟾脑组织内，存在硬度梯度约为 2Pa/μm 的硬度梯度区域。
除此之外，在人脑、大鼠小脑和小鼠脊髓中，均发掘了硬度梯度区域的存在。譬如，小鼠脊髓中的灰质区域（400Pa）一般比白质区域（200Pa）硬，从而形成 1~2 Pa/μm 的硬度梯度区域。
而基质硬度梯度可对细胞正常生理、及病理行径产生影响，包含干细胞的分化、神经元的生长及生长、肿瘤细胞的增殖及迁移等。
海量科研已然证实，在硬度梯度基质上培养的细胞（例如成纤维细胞 3T3 fibroblasts、乳腺癌细胞 MDA-MB-231），倾向于迁移到硬基质，这被叫作之为“趋硬性（Durotaxis）”。
科研团队经过硬度梯度材料构建、细胞生物学实验、力学模型的创立，揭示了踝蛋白力致构象变化介导整合素黏附强化效应，是细胞产生“趋硬性”与“负趋硬性”机制的理论解释。
在不同细胞感知和响应细胞外基质力学的特性差异上，此次工作揭示出一种分子机制，为探究疾患的出现和发展机制供给了理论依据。
近期，关联论文以《细胞定向迁移到较软的环境》（Directed cell migration towards softer environments）为题发布在 Nature Materials 上 [2]。
图 | 关联论文（源自：Nature Materials）
芬兰图尔库大学生物科学中心阿列克西·伊索穆尔苏（Aleksi Isomursu）、美国明尼苏达大学化学系朴根英（Keun-Young Park）、明尼苏达大学生物医学工程系侯杰（音，Jay Hou）、西安交通大学仿生工程与生物力学科研中心助理教授程波担任一起第1作者。
西安交通大学生物医学工程系教授林敏、美国明尼苏达大学化学系教授马克·D·迪斯蒂法诺（Mark D. Distefano）、芬兰图尔库大学生命技术系教授约翰娜·伊瓦丝卡（Johanna Ivaska）、明尼苏达大学生物医学工程系教授大卫·J·奥德（David J. Odde）担任一起通讯作者。
跨越三大洲、三个国家的科研
据介绍，非常多实验室包含林敏自己之前的实验都发掘，不少种类的细胞在拥有硬度梯度的基质上，倾向于由软基质向硬基质迁移，即“趋硬性”。
后来，合作者芬兰图尔库大学生命技术系教授约翰娜·伊瓦丝卡，发掘神经胶质瘤细胞能由硬基质向软基质迁移后，大众感到非常惊讶。
随后觉得这是一个要紧的发掘，由于神经胶质瘤细胞的所处力学微环境，正是较软的力学微环境。因此呢，揭示这一机制，很可能为人体中不同组织部分癌症的出现发展供给理论依据。
（源自：Nature Materials）
接下来是首次尝试揭示机制。有了这个有趣新颖的现象，该团队想揭示引起细胞呈现截然不同的移动趋势的分子机制到底是什么？
随后经过实验发掘，在 U251MG 神经胶质瘤细胞中，不同硬度基质表面细胞内典型的力敏锐蛋白（FAK、YAP 等）并没显著变化。
此时，她们认识到 U251MG 神经胶质瘤细胞，可能存在与其他种类细胞完全不同的、感受细胞外基质硬度变化的途径。
而后是再次知道方向。除了此次团队发掘 U251MG 神经胶质瘤细胞外，文献亦报告在神经细胞生长锥的独特的结构中，亦会产生向软基质偏转，类似于“负趋硬性”。
那样，U251MG 神经胶质瘤细胞与神经细胞生长锥产生类似行径的分子机制是不是拥有共性？这火速作为接下来的重点探讨方向。
最后，她们成功了揭示这一机制。其实，从力平衡的方向很容易就能理解细胞的迁移过程：即在梯度硬度表面上，当细胞前端和后端的收缩力达到平衡的时候，细胞就会停止迁移。
大都数细胞之因此会从低硬度往高硬度迁移，是由于随着硬度的增多，细胞前端（接触在高硬度区域）的收缩力会持续增多，从而驱动细胞往高硬度方向迁移。
而细胞之因此会往中间硬度迁移，便是由于前面说到的“负趋硬性”，因此呢它会在中间硬度的位置处会显现最大的收缩力。当然这只是理论假设，那样这一假设是不是拥有生物学道理？科研人员认为是有的。
由于，在细胞感知基质硬度方面，细胞黏附拥有要紧功效。而在整合素（连接细胞与细胞外基质的力敏锐受体）的受力过程中，踝蛋白的结构域会被打开，从而募集纽蛋白，从而实现力敏锐的粘附强化过程。
经过实验和力学模型，课题组知道了细胞黏附分子（踝蛋白）的敲除，能使“趋硬性”细胞变为“负趋硬性”细胞。
同期，黏附蛋白介导的细胞黏附加强过程，会让细胞黏附分子的受力逐步增多，从而让细胞牵张力亦逐步增多，这会引起整体细胞力学平衡状态改变，从而导致细胞迁移方向的变化。至此，该团队经过理论和实验，成功证明了这一分子机制。
（源自：Nature Materials）
将继续探讨分子机制、及其和肿瘤发展的关系
此次联合小组中的成员，分别来自三个大洲的芬兰图库大学、美国明尼苏达大学及华盛顿大学、中国西安交通大学和南京航空航天大学。
林敏说：“每次咱们针对某个问题进行讨论，现场都非常热烈，由于有来自各个行业的专家学者：专长行业包含生物材料制备、分子生物学、生物力学建模等。”
除了这次课题，每次开会她们常常能演化出其他特别有趣的方向，这亦是交叉科研的好处，能让大众产生思维的碰撞。
在论文发布后的后续科研中，课题组还发掘即使是乳腺癌细胞，它的不同种类的亚型亦会呈现不同的迁移类型。
例如说，日前她们发掘其中一种类型乳腺癌细胞，既不呈现传统的“趋硬性”、亦不具备论文里的“负趋硬性”，这是一个特别有趣的现象。因此呢，该团队准备继续探讨其分子机制、以及和肿瘤发展的关系。
参考资料：
1.https://zh.wikipedia.org/zh-tw/%E9%87%91%E9%AB%AE%E5%A7%91%E5%A8%98%E5%8E%9F%E5%89%87
2.Isomursu, A., Park, KY., Hou, J. et al. Directed cell migration towards softer environments. Nat. Mater. (2022). https://doi.org/10.1038/s41563-022-01294-2
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发表于 2024-6-22 06:10:49
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