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HIV-1、HIV-2和SIV（猴免疫缺陷病毒）的Nef基因编码独特的膜关联蛋白，在病毒复制、持久性和艾滋病发展中发挥重要功效。HIV-1病毒的Nef在感染后火速高水平表达，并与多种宿主细胞蛋白相互功效，以加强病毒感染性和促进免疫逃逸。Nef还结合并激活非受体蛋白酪氨酸激酶和肌动蛋白细胞骨架的调节因子，以促进病毒转录和释放。
在非人类灵长类动物中的科研证明了Nef针对艾滋病的感染和发展至关要紧。Nef缺陷的SIV在猴子身体复制不良，引起低病毒载量和延迟发病。而感染了Nef缺陷的HIV-1的人在无抗逆转录病毒治疗的状况下仍病毒载量较低。这些发掘确立了Nef在HIV-1病毒感染和艾滋病发病中的核心功效，并支持研发Nef拮抗剂做为一种新的艾滋病疗法。
2024年3月19日，匹茨堡大学医学院的科研人员在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发布了题为：PROTAC-mediated degradation of HIV-1 Nef efficiently restores cell-surface CD4 and MHC-I expression and blocks HIV-1 replication 的科研论文。
该科研研发了一种靶向HIV病毒的Nef蛋白的PROTAC系统，将Nef结合化合物与E3泛素连接酶配体偶联，从而在细胞内诱发Nef降解，控制HIV-1复制，还能有效挽救T细胞中Nef介导的MHC-I和CD4下调。
PROTAC技术是近年来蓬勃发展的新兴蛋白质降解策略。PROTAC的基本原理是运用双功能小分子，经过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化，从而实现靶蛋白降解。自2019年第1个靶向雄激素受体PROTAC分子ARV-110进入临床科研败兴，PROTAC行业进入快速发展期。
这里前的科研中，该团队合成为了一系列羟基吡唑化合物，经过表面等离子体共振（SPR）与Nef紧密结合，并在体外对多种Nef功能拥有活性。然而，Nef缺乏活性位点，因为体外Nef结合亲和力与细胞系统抗逆转录病毒活性之间缺乏关联性，使得药品化学优化变得繁杂。另外，这些基于占位的Nef控制剂在细胞表面MHC-I挽救方面表现出相对较低的效果。
在这项科研中，科研团队经过将现有的Nef结合化合物改为双价蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）来处理以上限制。PROTAC的一个重点优点是它只必须目的蛋白的选取性结合剂，而不必须功能性控制剂。科研团队合成为了一个Nef导向的PROTAC候选文库，将现有的羟基吡唑Nef结合化合物连接到E3泛素连接酶CRBN和VHL上。经过基于细胞的正交实验来检测对Nef泛素化、降解和功能，从中发掘了有前途的Nef导向的PROTAC，它们靶向CRBN E3泛素连接酶通路。这些化合物诱导了Nef降解，并有效逆转Nef介导的MHC-I和CD4下调。而靶向降解可逆转HIV-1 Nef功能，并可能有助于恢复身体针对HIV-1储存细胞的适应性免疫反应。
Nef PROTAC还在HIV感染原代细胞中表现出强大的抗逆转录病毒活性，支持进一步研发用于在身体减少HIV-1病毒储库。
更要紧的是，这项科研鼓励了研发靶向病毒蛋白质的PROTAC，这些病毒蛋白质本质上难以经过传统的基于占位的控制剂进行靶向。
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发表于 2024-6-28 12:14:08
