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三甲名医资源，找药，诠释报告，加微X咨询：Haha_dai
北京大学肿瘤医院副院长
消化肿瘤内科专家、I期临床实验病房专家
北京市肿瘤防治科研所副所长
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精细治疗专业委员会侯任专家委员
中国抗癌协会肿瘤药品临床科研专业委员会首届专家委员
中国临床肿瘤学会临床科研专家委员会专家委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副专家委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
伴同免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中地位的确立，胃癌整体的临床布局亦因此呢出现着翻天覆地的变化。2021年胃癌临床科研一方面继续走在免疫治疗从晚期向局部发展期前移的道路上，另一方面新药靶点及细胞免疫治疗的显现，为胃癌治疗带来新的重大突破。以病人为核心的转化科研依然活跃， 高通量测序为临床耐药机制探索和生物标志物分层供给了更加多的依据。2021年，多款国产药品亦纷纷颁布了高质量的科研结果，标志着国产药品开发和以中国病人为主体的胃癌科研登上国际舞台。本文将对2021年度要紧的胃癌临床、转化科研进行回顾与总结。
1 晚期胃癌治疗发展
1.1 HER2 ：多点开花，强强联合
人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）是胃癌为数不多的有效治疗靶点，继ToGA 科研后胃癌抗HER2治疗沉寂了近十年。维迪西妥单抗（RC48-ADC）和DS-8201做为新型的抗HER2 治疗药品打破了这一沉寂。凭借后线治疗25%的客观缓解率（objective response rate，ORR）和在HER2过表达（免疫组织化学染色2+）人群中仍然获益的临床结果，维迪西妥单抗于2021年在国内获准上市[1,2]。DS-8201更加是报告 了51%的ORR和12.5个月的中位总存活（overall survival，OS）时间，并于2021年进入中国起始桥接实验，进一步在中国人群中进行疗效验证。HER2抗体药品偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）类药品维迪西妥单抗的成功重新改变了胃癌后线治疗中HER2阳性的定义。维迪西妥单抗与DS-8201报告的ORR虽然存在必定差异，且欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）会议报告的欧洲科研结果亦无完全重复出日韩的类似科研结果，但因为这些科研入组的病人有所不同，因此呢没法将科研数据进行直接比较，同期，两种HER2 ADC类药品的不良反应谱和出现率亦存在必定差别。这亦让咱们更加期待后续在中国人群中两种药品疗效与安全性数据的颁布。
免疫治疗与抗HER2治疗的联合是2021年的另一部重头戏。在美国临床肿瘤学会（American Soci- ety of Clinical Oncology，ASCO）会议中备受瞩目的KEYNOTE-811科研颁布了第1次中期分析结果[3]。共264例病人按1 ∶ 1的比例随机分至帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗＋ FP（5-氟尿嘧啶＋顺铂）/ CAPOX（卡培他滨＋奥沙利铂）方法组（免疫治疗组）或安慰剂＋曲妥珠单抗＋ FP/CAPOX方法组（安慰剂组）。免疫治疗组病人ORR高达74.4%，疾患掌控率（disease control rate，DCR）为96.2% ；安慰剂组病人ORR为51.9%，DCR为89.3%。不良反应方面，两组病人3 ～ 5级不良反应出现率均为57%， 约5%接受帕博利珠单抗治疗的病人显现自己免疫性肠炎、肺炎、甲状腺炎等免疫关联不良事件，科研结果已发布于Nature[4]。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的方法亦凭借优异的ORR数据得到美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）的加速准许，作为胃癌一线抗HER2治疗的新疗法，但其他地区和中国尚需等待其存活结果， 才有可能获准适应证。
除程序性死亡蛋白-1（programmed death prot- ein-1，PD-1）控制剂与曲妥珠单抗和化疗的联合外， 在2021年ESMO会议中亦有数个其他抗HER2治疗与免疫治疗联合的探索。KN026（针对HER2不同靶点的双特异性抗体）联合KN046[靶向细胞毒性T淋巴细胞关联抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4， CTLA-4）和程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的双特异性抗体]在HER2 阳性胃癌一线治疗中ORR高达86%，在后线治疗中ORR达到44%[5]。margetuximab（一种经Fc段改造的靶向HER2的单克隆抗体）联合retifanlimab（一种PD-1控制剂）在HER2、PD-L1双阳性病人的一线治疗中85.7%的病人显现肿瘤缩小[6]。以上结果均提示胃癌抗HER2治疗与免疫治疗之间的协同效应，并且经过二者的联合有望在一部分病人中达到 “去化疗”的效果。围绕HER2与PD-L1的转化科研表示，在过表达人源HER2的小鼠动物模型中，经过抗HER2治疗可上调PD-L1表达。在体外模型中， 加入人外周血单个核细胞（peripheral blood monon- uclear cells，PBMC）的培养环境中曲妥珠单抗可上调由干扰素-γ介导的PD-L1表达[7]。另外，在临床前模型中，科研者发现曲妥珠单抗可经过Fc段介导树突状细胞对HER2抗原表位的提呈，增多微环境中HER2特异性T细胞的浸润，完成固有免疫和 适应性免疫系统的相互功效[8]。拮抗HER家族受体与免疫治疗的协同机制再次在胃癌中得到了验证，而详细的调控机制以及抗HER2小分子药品和新型 抗体药品可否一样拥有相同的疗效，抗体介导的细胞依赖的细胞毒功效/抗体介导的细胞依赖的吞噬效应在二者协同的过程中发挥怎么样的功效还需下一 步的基本科研进行探索。
在KEYNOTE-811科研已取得一线治疗优异疗效的背景下，抗HER2治疗进入新的时代，怎样排兵布阵、寻找突破则是后续临床科研设计中必须考量的要紧原因。PD-1控制剂联合抗HER2治疗耐药发展后应该怎样选取后线治疗方法？可否序贯HER2 ADC类药品？以上问题均需围绕临床科研在转化、基本科研的帮忙下进行深入探索。
1.2 Claudin 18.2 ：新靶点，新疗法
HER2阴性胃癌的治疗缺乏有效治疗靶点。Claudin 18.2为细胞间紧密连接蛋白，调节上皮细胞的通透性和细胞极化，细胞恶变后Claudin 18.2蛋白暴露，可被机体免疫系统和抗体药品识别。在2021年ESMO会议中， 靶向Claudin 18.2的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法引人关注[9]。28例Claudin 18.2阳性的胃癌病人接受了CAR-T治疗， ORR达到57.1%。在18例既往二线治疗失败的胃癌病人中，ORR高达61.1%，中位没发展存活（prog- ression-free survival，PFS） 时间和OS时间分别为5.4个月和9.5个月。所有病人均显现了3级及以上的血液学毒性，但均未观察到剂量限制性毒性（doselimiting toxicities，DLT）和3级以上的细胞因子释放综合症（cytokine release syndrome，CRS）。Claudin 18.2的显现为胃癌的后线治疗供给了新的选取，而Claudin 18.2 CAR-T治疗带来的ORR明显加强亦作为细胞免疫治疗在实体瘤中的里程碑事件。更加多的实体瘤细胞治疗靶点和不同办法改造的CAR-T技术办法已然涌现出来，Claudin 18.2 CAR-T疗法的显现打响了胃癌细胞免疫治疗的第1枪。
除CAR-T治疗外，靶向Claudin 18.2的单抗亦在胃癌一线治疗中展现出必定疗效。FAST科研表示，zolbetuximab（一种Claudin 18.2单抗）联合EOX（表柔比星＋奥沙利铂＋卡培他滨）方法化疗对比单纯EOX化疗可明显延长病人PFS时间（7.5个月∶ 5.3个月 ；HR ＝ 0.44，95%CI ：0.29 ～ 0.67 ； P ＜ 0.0005） 和OS时 间（13.0个月∶ 8.3个 月； HR ＝ 0.55，95%CI：0.39 ～ 0.77；P ＜ 0.0005）[10]。
Claudin 18.2的表达水平对疗效存在必定的影响， 在Claudin 18.2表达阳性率为40% ～ 69%且表达强度为中等-强的病人中加用zolbetuximab并未观察到明显的存活延长。这一结果提示Claudin 18.2在肿瘤组织中亦存在必定的异质性并参与治疗的耐药。因为FAST科研为Ⅱ期临床科研，zolbetuximab的效果仍需在Ⅲ期临床实验中进一步验证，但采用何种Claudin 18.2表达强度做为详细入组标准必须进一步的考量。
抗血管生成治疗和化疗仍是日前临床实践中胃癌二线HER2阴性病人平常的选取。2021年颁布的RAINBOW-Asia实验证实在中国人群中雷莫芦单抗联合紫杉醇对比单药紫杉醇可明显延长病人中位PFS时间（4.14个月∶ 3.15个月；HR ＝ 0.765 ；P ＝ 0.0184）和OS时间（8.71个月∶ 7.92个月 ；HR ＝0.963 ；P ＝ 0.7426）[11]。Claudin 18.2的显现为胃癌后线治疗供给了新的选取。日前，围绕Claudin 18.2 已开发出多种新药且均在临床实验中，例如 ：Claudin 18.2双特异性抗体（Claudin 18.2/CD3，Claudin 18.2/ PD-L1）、ADC类药品等。因为Claudin 18.2亦表达于正常的胃黏膜上皮表面，ADC类药品可否会加重正常黏膜损害，不良反应的出现危害也应导致关注。
1.3 免疫治疗 ：齐头并进，稳中求变
在2021年ASCO会议中，CheckMate 649科研颁布了疗效和安全性的拓展数据，科研结果再次证实，所有病人， 尤其是在PD-L1联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥ 5分的病人中，免疫治疗联合化疗对比单纯化疗可明显延长PFS时间和OS时间，但在PD-L1 CPS ＜ 5分的亚组中并未观察到免疫治疗带来的存活获益[12]。凭借在全人群中的阳性结果， 纳武利尤单抗获准了胃癌一线治疗适应证，但在真实世界中怎样界定获益优良人群值得斟酌与思考。这亦提示单纯PD-L1一项指标没法较好地预测免疫治疗效果，多指标联合的预测模型才有可能更好地达到预测效能。例如 ：肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）联合基因拷贝数变化（copy number alterations，CNA）在消化系统肿瘤中能更好地预测免疫治疗疗效[13]。近年来转录组水平以及表观遗传调控在免疫治疗疗效预测中的功效逐步受到人们的关注。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科团队经过检测24个基因的RNA表达水平创立IO- score panel，在消化系统肿瘤病人中成功构建模型， 预测免疫治疗疗效的曲线下面积高达0.97，并经过IO-score成功区分接受免疫治疗病人的存活时间[14]。
2021年ESMO会议中CheckMate 649科研亦颁布了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的数据结果。该队列因严重的不良反应被中止入组，最后共纳入409例病人。纳入分析的所有病人ORR为23%，中位PFS 时间和OS时间分别为2.8个月和11.7个月，没论是在全人群还是在PD-L1 CPS ≥ 5分的病人中，与单纯化疗病人相比，接受纳武利尤单抗＋伊匹木单抗治疗的病人无展现出治疗有效率的加强和存活获益。惊喜的是，在11例微卫星高度不稳定（microsa- tellite instability-high，MSI-H）的病人中，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗治疗的ORR高达70%，相比于KEYNOTE-062科研和CheckMate 649科研中接受PD-1 控制剂联合化疗的MSI-H病人，有效率得到了进一步的加强，MSI-H一线双免治疗的选取仍需在真实世界中进一步扩大验证。
除CheckMate 649科研以外，ORIENT-16科研亮相于2021年ESMO会议。国产信迪利单抗亦证实其在胃癌一线治疗中的功效，总体ORR为58.2%，相比于CheckMate 649科研数据，信迪利单抗达到的OS时间乃至更长，在PD-L1 CPS ≥ 5分的病人中， 中位PFS时间和OS时间分别为7.7个月和18.4个月， 与单纯化疗相比均明显延长[15]。ORIENT-16科研结果的颁布亦标示着中国药品开发能力和临床科研能力的重大提高，亦让咱们更加期待后续更加多的国产药品从“me too”“me better”到达自主创新突破。
转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）通路的激活与控制性免疫微环境的形成关联，数个高质量基本科研均表示拮抗TGF-β通路在免疫治疗中的功效[16]。SHR-1701是一种PD-L1/ TGF-βRⅡ双特异性抗体。在2021年ESMO会议中， 一项Ⅰ期临床实验结果表示，51.6%的病人显现了肿瘤缩小，确认的ORR为19.4%，中位PFS时间为1.4 个月，6个月PFS率为38.7%。其他瘤种中亦有类似药品在进行Ⅱ/Ⅲ期实验探索，但似乎在临床上并未观察到与预期结果相一致的临床治疗结果。除此以外，PD-1/PD-L1和TGF-β双抗类药品在其他瘤种中亦遭受重挫，怎样再由临床走向转化，知道此类药品在人体中的功效过程及原理，寻找肿瘤应答效果欠佳的原由是日前必须停下脚步思考的问题。
1.4其他治疗靶点
胃癌拥有强大的异质性，以分子靶点为导向的治疗是胃癌精细治疗的必经之路。MSI-H为公认的免疫治疗标志物之一，但亦不乏原发性耐药的病例。合并PTEN基因、低TMB为免疫治疗疗效欠佳的可能原因[17]。EB病毒感染关联胃癌则以更加丰富的淋巴细胞浸润、干扰素信号通路激活和PD-L1高表达为特征，然则单药治疗有效率却未达到预期，与国外的数据相比存在出入。一项科研者发起的PD-1控制剂联合CTLA-4控制剂在EB病毒感染阳性胃癌中的功效值得咱们期待（NCT04202601）。肝样腺癌预后较差，约占所有胃癌的5%，病理形态学上可观察到胃腺癌和肝细胞肝癌的特征，此类胃癌常高表达甲胎蛋白和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，外周血中常有甲胎蛋白水平上升。整体而言，肝样腺癌与胃腺癌拥有类似的基因表达特征，肝样腺癌拥有更高的细胞干性及更强的甲硫氨酸关联通路活性[18]。抗血管生成药品与免疫治疗的联合可能为治疗肝样腺癌带来更好的疗效。另外，c-MET、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等其他少见靶点亦
都在精细治疗的探索之中，赛沃替尼在肺癌中的成功能否在c-MET扩增胃癌中重现，多种FGFR小分子控制剂在不同的胃癌FGFR基因突变中的疗效还需更加多的数据支持。
2 局部发展期胃癌治疗发展
基于胃癌一线免疫治疗确切的有效率，2021年数个单臂Ⅱ期临床研究亦颁布了初步的新辅助免疫治疗数据。在2021年ASCO会议中，天津市肿瘤医院开展的科研（NCT04354662）结果表示，28例局部发展期胃癌病人所有达到R0切除，其中7例（25%） 病人达到病理完全缓解（pathological complete res- ponse，pCR），12例达到重点病理缓解（major path- ologic response，MPR），整体治疗耐受性较好。在 ESMO会议中，卡瑞利珠单抗联合放化疗的方法（NCT03631615）在36例局部发展期胃癌病人中pCR 率达到33.3%，MPR率为41.7%。免疫治疗的加入加强了单纯新辅助化疗的病理缓解率，亦让咱们更加期待后续Ⅲ期临床科研结果的颁布。日前众多Ⅱ 期临床实验治疗方法纷繁繁杂，免疫治疗与两药方法、三药方法、抗血管生成药品的联合均报告了初步的科研结果，但在众多的治疗方法中怎样进行选取，可否必须进行分子标志物的筛选仍是日前新辅助免疫治疗求索的方向。
抗HER2治疗依然是2021年胃癌治疗的重大突破，而Claudin 18.2和CAR-T疗法的显现作为“新兴之火”。基于多组学测序的转化科研怎样更加深入，Ⅰ期临床实验效果不尽人意之后怎样进行药品和临床实验改进更为要紧，期待2022年新的破局。
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发表于 2024-5-17 20:53:44
