|
源自：书籍《癌症•真相：大夫亦在读》 作者：李治中
2015年3月，从菠萝的博士母校——美国杜克大学传出了惊人信息！一批脑肿瘤（神经胶质瘤）晚期病人在手术、化疗、放疗都失败了以后，癌症复发，几乎被判“死刑”，最多只能活几个月。没奈之下，死马当活马医，她们加入了一种新型病毒疗法的初期临床实验。结果一鸣惊人，第1位接受这个治疗的女子已然活了超过三年，况且身体癌细胞已然完全消失。
她，可能被治愈了！
杜克脑肿瘤中心专家Henry Friedman说：“毫没疑问，这是我从事脑肿瘤科研34年败兴，看到的最有期盼治愈神经胶质瘤的疗法！”
要晓得，杜克医院是世界最好脑肿瘤治疗中心之一，著名的前美国参议员肯尼迪得脑肿瘤后，调查了全美所有医院，最后选取了来杜克进行治疗，实力可见一斑。Friedman说出这般的话，证明了这个疗法效果有多么惊人。这个病毒疗法是真正道理上的“脑洞大开”！简单来讲，第1天给病人做手术，往脑肿瘤里插进一根空心的管子，而后次日把特制的病毒经过管子直接慢慢滴进去。病人只必须接受一次治疗，打病毒时没需麻木，没需化疗，亦没需放疗。美国CBS电视台近期专门做了长达一个小时的纪录片讲这个故事，题目就叫做：Killing Cancer（杀死癌症）。节目播出后，杜克医院和主治大夫的tel被打爆了，全美国乃至全世界的海量脑肿瘤病人皆想加入这个临床实验。
为何这个脑洞大开的“病毒疗法”如此令人激动？它暗地里到底是什么科学原理？别着急，菠萝给你一一道来。
脑肿瘤药品开发之痛神经胶质瘤是最平常脑肿瘤，亦是最恶性的肿瘤之一。已有的治疗办法，没论是手术，放疗，化疗，还是靶向药品，对这个疾患效果都非常有限，都数病人从被诊断到去世仅仅是区区的12-14个月，极少有病人能存活超过5年。抗癌药品对脑肿瘤广泛效果欠好，有一个非常要紧的原由是绝大都数药品经过不了“血脑屏障”（Blood Brain Barrier）。血脑屏障是大脑的防火墙，它的重点功能是防止血液中乱七八糟的物质进入大脑，保准大脑处在安全的微环境中。
听起来是非常高级的功能，但这个特性对研发针对大脑的药品来讲简直是噩梦，由于都数药过不了血脑屏障，因此完全没用。因此呢，对原发性脑肿瘤或脑转移的肿瘤，日前有效的药品非常少。况且，专家对血脑屏障的认识还很少，完全没法预测那些药能穿过，那些药没法穿过，思虑到研发抗癌新药成本极高，药厂大多时候就直接放弃了有些药品在脑肿瘤中的实验。
疯狂执着的专家对脑肿瘤无好的药品咋办？只能独辟蹊径了。杜克大学医学院的神经外科系教授Matthias Gromeier决定试试溶瘤病毒。溶瘤病毒指的是一大类能选取性裂解癌细胞的病毒，它一方面能直接感染并杀死癌细胞，另一方面还能激发免疫反应，吸引更加多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。（菠萝在书中另一篇文案里介绍了其背景和机理的文案）。但Gromeier教授有点疯狂，由于他决定用的是：脊髓灰质炎病毒！这玩意儿是啥？是引起小儿麻痹症的元凶。人类从1950年起始就拼了命想把它从地球上消灭，此刻居然有人想故意打到病人身上？（没听说过这个病？往下看！）
世界上不少人做溶瘤病毒，但绝大都数都在用比较安全，本身不致病的病毒，例如腺病毒。Gromeier决定不走寻常路，以毒攻毒，用最恶狠的病毒去攻击最恶性的肿瘤！Gromeier当然不是疯子，他选取运用脊髓灰质炎病毒攻击脑肿瘤，有个要紧原由，那便是该病毒天生就爱好感染中枢神经细胞。
小儿麻痹症是什么？便是脊髓灰质炎病毒侵入运动神经细胞后海量繁殖，神经被破坏后，引起人体肌肉萎缩，乃至瘫痪。脑肿瘤做为神经系统的癌症，正是脊髓灰质炎病毒爱好的“小鲜肉”。
当然，脊髓灰质炎病毒是不可直接给病人用的，由于它会破坏正常神经细胞，没人愿意被治好了脑肿瘤，而后，瘫痪了。于是，Gromeier花了有些时间来科研怎样让脊髓灰质炎病毒只感染并破坏癌细胞，而不影响正常细胞。说起来容易，这个“有些时间”是多久呢？15年！这儿必要要给他手动点赞：专家精神，耐得住寂寞，厚积而薄发！
科学上来讲，他对这个病毒重点干了两件事儿：第1步，他去掉了脊髓灰质炎病毒中最重要的掌控病毒复制的基因，这般病毒就失活了，安全倒是安全，但这般的病毒亦没法杀死癌细胞，咋办？第二步，他又机智地往这个安全的病毒里面转入了一个“鼻病毒”的基因元件。“鼻病毒”是导致通常感冒的最平常病毒，危险性小，它的这个元件有个最大的特点便是在癌细胞里面活性很高，正常细胞活性很低。因此引入到失活的脊髓灰质炎病毒后，就做出了一个不影响正常细胞，只爱好在癌细胞里繁殖，并杀死肿瘤细胞的“杂交溶瘤病毒” 。
没看懂？我来打个比方。从前有一只老虎（脊髓灰质炎病毒），咱们想派它去鸡窝（正常细胞）里面抓搞破坏的老鼠（癌细胞）。放只野生老虎进鸡窝结果可想而知，老鼠没抓到鸡已然没了。于是第1步，咱们先去掉老虎的大脑，把它搞成“没公害老虎”，它不吃鸡，但亦没法抓老鼠，咋办呢？第二步，咱们把猫的脑袋移植到这个“没公害老虎”身上，于是，一头长相凶猛，爪子犀利，但一心只想吃老鼠的杂交动物就显现了！来之很难的结果此刻看来，制造这个“猫科杂交动物”是非常英明神武的，由于它在脑肿瘤里面效果惊人。
但事实上，运用脊髓灰质炎病毒这个决定让Gromeier教授付出了巨大的代价，由于几乎所有人都认为这个东西太危险，不可靠。从他起始做这个病毒，到咱们此刻看到结果，他一共花了25年！在这些年中，他申请不到太多科研经费，发不了太惊人的文案，在杜克大学亦只是带着很小的团队在很小的实验室里面默默地做。我在杜克读书的时候乃至都没听说过这个人。（当然，火速全世界都会晓得他了）。
说回这个病毒疗法的故事，Gromeier教授把“杂交病毒”做好了，没想到又遭遇了更严苛的挑战。当他想把这个病毒推向临床，在病人身上测试的时候，因为这玩意儿太新颖，且深知脊髓灰质炎病毒的利害，FDA非常担心它的安全性，因此没情拒绝了他的申请。FDA站在公众健康方向，这个担心并不多余，为了说服FDA，Gromeier教授被迫做了长达7年的动物安全实验！整整7年！小鼠、大鼠、猴子……最后各样动物结果都证明这个杂交病毒是有效且安全的。2011年，FDA最终开了绿灯，准许这个病毒进入“最严重，其它治疗都彻底没期盼”的脑肿瘤病人身体进行测试。在合适的时间，合适的地点，Stephanie Lipscomb的脑肿瘤复发了，没药可治，仅有20岁的她不愿意放弃，作为了第1个吃螃蟹的人，结果，她成为了最幸运的人。
倘若说去年的CAR-T让全部血液癌症行业为之一振，那今年的这个杂交溶瘤病毒可能会让某些实体瘤行业为之疯狂，据述杜克大学各个肿瘤科大夫都在找Gromeier，想拿这个病毒到自己善于的癌症上去尝试，菠萝个人估计下一步应该会到胰腺癌等最难治疗的癌症类型里面尝试。
病毒疗法的危害。菠萝个人非常看好溶瘤病毒这类治疗方式，但做为研究工作者，还是有责任和义务告诉大众这个新型疗法暗地里存在的危害和应该小心的地区。
个体差异：对不同人疗效可能会很不同。过去3年间，一共有22位脑肿瘤病人接受了这个病毒治疗，虽然有Stephanie 这般疗效惊人的例子，但亦有11位已然去世。CBS的纪录片中亦真实展现了一位治疗没效而去世病人。因此呢，此刻还没法判断到底有多少脑肿瘤病人能被“治愈”，或最少从中获益。
剂量掌控：这个病毒最大的危害在于剂量掌控。太少病毒可能没用，太多病毒会导致太强的免疫反应，非常危险。因为该病毒激活免疫系统实在太有效，过量病毒会在大脑中形成不可控的严重炎症反应，乃至直接引起病人死亡。存活的11位病人非常多都是低剂量组，而去世的11位病人非常多都是高剂量组。
免疫清除：病毒疗法基本是一锤子买卖，只能治一次，没法重复给药。原由是病毒第1次进入身体后，会被免疫系统识别并记住，下次再注射一样病毒的话，身体免疫系统火速就会清除病毒，这是身体防止重复感染的守护机制，亦是疫苗工作的原理。因此呢，倘若病毒疗法第1次效果不良，通常没法再尝试。
副功效：咱们对这个病毒疗法的可能副功效认识还不足充分。虽然这个病毒爱好杀死癌细胞，但其实它亦是会感染非常多正常细胞的。脑肿瘤有个很尤其的地区便是它是局部肿瘤，病毒直接注射到脑子里面通常不会跑到身体其他地区去，但倘若要应用这个病毒到其它类型的肿瘤，例如胰腺癌，肝癌，或肺癌，那就必要测试出病毒能扩散多远，是不是影响癌症周边的正常器官。
应用推广：理论上，这个病毒能够感染非常多不同的癌症种类，能对非常多癌症类型生效，但直到咱们真正看到临床病人数据之前，一切还是未知数。
病毒疗法本质上亦是近期火热的免疫疗法的一种，免疫疗法之因此让人兴奋，除了副功效小，效果好之外，更加是由于它有可能真正的治愈病人，让癌细胞彻底消失，而不只是缩小肿瘤，延长寿命。从CAR-T，PD-1/PD-L1，到此刻的溶瘤病毒。没论从科学理论上，还是日前有限的临床结果来看，这类基因改造过的溶瘤病毒都有期盼从基本上改变癌症治疗的方式，让咱们拭目以待吧。
作者简介：
菠萝，本名李治中，清华大学生物系本科，美国杜克大学癌症生物学博士。著有畅销科普书《癌症•真相：大夫亦在读》。
以上内容来自李治中的书籍——《癌症•真相：大夫亦在读》，是今年事件出现在今年3月份，经过研究人员的奋斗，近期好信息传来——
2016年6月1日发布在Science Translational Medicine期刊上的标题为“Phase 1 trial of vocimagene amiretrorepvec and 5-fluorocytosine for recurrent high-grade glioma”指出：在一项I期临床实验科研中，来自美国加州大学洛杉矶分校等多家公司的科研人员说，一种实验性病毒治疗办法可能延长身患一种很难治疗的脑癌病人的寿命。
在这项科研中，将一种经过改造的病毒注射进身患复发性胶质母细胞瘤（glioblastoma）的病人身体，其中胶质母细胞瘤是一种最为平常的侵袭性脑肿瘤。
按照这项科研，接受这种病毒治疗的43名病人其中，她们的存活期是13.6个月，相比之下，对无接受这种新疗法治疗的病人而言，她们的存活期是7.1个月。
论文第1作者、加州大学洛杉矶分校神经肿瘤学项目专家Timothy Cloughesy博士说，“这些临床数据首次证实这种与一种抗真菌药品联合运用的疗法杀死癌细胞，似乎激活人体免疫系统抵抗它们，同期不损伤健康细胞。”
Cloughesy在大学资讯稿中说，“这种办法亦有潜能治疗转移性结直肠癌和乳腺癌等其他疾患。”
Cloughesy亦是生物制药机构Tocagen的一名顾问。该机构研发这种治疗办法，并且为这项科研帮助了大部分资金。
科研人员报告，接受这种实验性病毒治疗的有些病人存活了两年多时间，况且副功效少。
论文通信作者、美国克利夫兰诊所脑肿瘤神经肿瘤学中心副专家Michael Vogelbaum博士说，“脑癌是一种致命性疾患，当它复发时，很少有治疗方法存在。”
这种治疗办法的功效机制为：可注射的Toca 511（编者注：Tocagen机构研发的一种非裂解性逆转录病毒复制型载体）经注射到病人身体后，感染活跃分裂的癌细胞，并且运送编码胞嘧啶脱氨酶的基因到这些癌细胞中。在肿瘤内部，Toca 511对癌细胞进行编程，产生胞嘧啶脱氨酶，从而为第二周期治疗做好准备。
在第二个治疗周期中，病人吃下抗真菌药品Toca FC（编者注：亦是由于Tocagen机构研发的）。Toca 511触发的癌细胞遗传变化所产生的胞嘧啶脱氨酶将Toca FC转化为抗癌药品5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU)。
科研人员解释道，这能够针对性地引起被Toca 511感染的癌细胞和帮忙肿瘤躲避宿主免疫系统的细胞死亡，同期不会损伤健康细胞。
按照这份大学资讯稿，这是这种新类型基因改造病毒的首个发布的临床实验结果。
I期临床实验的目的是评定安全性和耐受性。一种药品若要得到美国食品药品管理局（FDA）的准许必须开展3期临床实验。
原始出处：
Timothy F. Cloughesy,et al.Phase 1 trial of vocimagene amiretrorepvec and 5-fluorocytosine for recurrent high-grade glioma.Science Translational Medicine.Jun 1,2016
| 
发表于 2024-6-25 06:18:23