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药时代投融资高阶研讨会火热报名中！  引言
2010年“超级明星经纪机构” Flagship还不晓得自己做了一个多么正确的决定：将Moderna纳入自己的孵化体系。
2015年1月，Moderna拿下4.5亿美元拿下生物科技行业史上最大规模私募融资。
2018年Moderna以6.04亿美元的首次公开募股（IPO）创下了生物科技行业史上最高纪录。
2022年，新冠疫情席卷全世界，Moderna用25天完成为了新冠疫苗的序列设计和疫苗生产，并破纪录的用63天完成从序列设计到第1个受试者给药。
10年时间，Moderna从默默没闻到全世界Top20，市值从10亿到1000亿，发展之快，怕是连好莱坞都不敢这么演。
一时间，没数光环加身—— “又一次复刻基因泰克般的传奇”、“天生钱多多”、“自带热搜属性”、“mRNA专利独角兽”……
一样的，亦正由于Moderna发展之快以及新冠疫情爆发的忽然，导致了部分投资人对其超高IPO估值的质疑。
然而，传奇的诞生必定不凡，Moderna将怎样续写篇章？
Part1
里程碑
2022年12月13日，Moderna与默沙东联合宣布，其一起研发的癌症疫苗mRNA-4157/V940与Keytruda联用做为高危黑色素瘤病人辅助疗法的IIb期KEYNOTE-942科研成功，达到重点疗效终点。
这没疑让Moderna证明了自己，亦让投资者们重拾自信心。 
Moderna股价（照片来源：雪球）
一晚上之间，Moderna收涨逾19%，大概率创下今年最大单日涨幅；默沙东亦于13号晚创下股价历史新高，每股111.37美元。 这些实打实的美金，能够反映2种信息：1.世界的真相 2.参与者心中的世界真相。
前者是价值投资，后者是行径金融学投资。没论是那种，投资者们都认为它是有价值、有潜能的，更期盼它是。 由于在真实世界中，mRNA-4157癌症疫苗二期临床实验的成功是里程碑的；由于在真实世界中，咱们对癌症疫苗满是期待。
Part2
治疗性癌症疫苗，百年孤寂
Moderna首席执行官Stéphane Bancel在波士顿接受采访时说：“数年来已然尝试了数百种癌症疫苗，但从未奏效，这是一个大突破。”
是的，咱们尝试了数百次，亦探索了百年。
早在1893年，癌症免疫治疗之父 william B. Coley，发掘了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够导致肉瘤晚期病人的肿瘤消退起始。
人类在随后的百年的时间里，从未停止过经过疫苗来预防和治疗恶性肿瘤的探索。
1973 年，加拿大学者 Steinman，发掘了树突状细胞 (DCs) 具各抗原呈递潜能，揭开了对 DC 细胞免疫机制及 DC 疫苗科研的序幕。
1990年，肿瘤关联抗原(TAAs)迎来发掘的黄金年代。1991 年，科研者发掘了第1个人类肿着抗原: 黑色素指关联抗原 1 (MAGE1)。紧接着 MUC1、MAGEA3 及 HER2 等一系列肿指抗原被发掘，专家们起始进入癌症疫苗的研制与临床实验周期。
2010年，由Dendreon机构开发的用于治疗晚期前列腺癌的 DC 细胞 Sipulucel-T (Provenge)，成功在美获准，作为全世界首款被FDA 准许上市的治疗性癌症疫苗。
但遗憾的是，做为首款获准的治疗性癌症疫苗，Provenge并没能带来颠覆性的疗效。临床实验结果表示，比起对照组Provenge仅将病人的总体存活期（OS）延长了4.1个月。
效果通常，价格却不方便宜，Provenge每疗程的价格必须高达9.3万美元。Dendreon机构亦于2014年11月，因没法偿还6亿6千万美元的债务而宣告破产
亦不晓得是不是由于途多舛的Provenge起了个坏头，后续虽然亦有零零散散几款治疗性癌症疫苗冒头，但总能由于OS不良、价格昂贵等问题，在上市后显出冷冷清清。
Part3
肿瘤新生抗原疫苗，开启新时代
从开发策略的方向来回顾这段癌症疫苗的血泪史，你会发掘，这些疫苗选取的都是肿瘤关联性抗原（TAA）。
TAA是机体自己拥有的蛋白，它只是在癌症细胞上海量表达罢了。话句话说，便是癌细胞是由于机体正常细胞过度分化而来的，做为癌细胞上面的抗原早与机体的免疫系统达成为了“必定的默契”，这种“默契”使你没论怎样刺激免疫系统，都达不到理想的疗效。
怎么办？既然这种抗原不行，那就去找别的抗原。
随着新技术的发展，neoantigen（肿瘤新抗原）逐步进入专家视野。neoantigen一般由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在肿瘤细胞，因此又叫作为肿瘤特异性抗原（TSA）。因为正常细胞不会产生和表达TSA，因此能更有效的激发机体免疫反应。 就此，人们一扫颓态，向肿瘤新生抗原疫苗大举进军。
Part4
包罗万象：mRNA
此次，Moderna二期临床实验成功的mRNA-4157正是肿瘤新生抗原疫苗。有意思的是，因疫情火热的mRNA疫苗，开发初衷便是癌症疫苗。
让Moderna频频“出圈”的mRNA是个啥？mRNA癌症疫苗能做为后起之秀，一切都源于mRNA技术的蓬勃发展。自1969年，Brenner等人首次发掘mRNA之后，关于mRNA的故事就此展开……1990年，威斯康辛大学专家首次证明，在动物上直接注射体外转录的mRNA能够表达蛋白。1992年，美国Scripps科研所的一项工作展现了mRNA治疗疾患的潜能，她们经过脑内注射Vasopressin mRNA，成功缓解了大鼠的尿崩症。可惜，在随后的20年内，这是独一的，mRNA做为蛋白替代疗法的尝试。由于人们发掘，mRNA存在稳定性和免疫原性问题，因此将重视力更加多的放在了体外稳定的plasmid DNA上，但DNA药品问题亦非常多。例如，药品必须入核，还容易导致基因插进突变等。直到后来，化学改造和药品传递技术的发展，mRNA问题得以逐步克服，mRNA做为药品的优点和潜能亦起始慢慢展现。
mRNA的优缺点（数据源自：生物医药博主）
所有优点中最值得一提的是mRNA的“包罗万象”。
只要递送技术准许，mRNA几乎能够在任何组织或细胞，表达任何蛋白，包含基因编辑工具TALEN和Cas9等。这般CRISPR-Cas9就能够变成一种真正道理上的RNA药品组合，包含sgRNA和Cas9mRNA。
mRNA 药品在理论上能够覆盖包含单抗，细胞治疗和基因编辑在内的所有当前最热门的新技术！
于是就有了这场mRNA癌症疫苗与PD-1免疫控制剂的美好邂逅；于是就有了一个二期实验的成功，为么让Moderna一晚上收涨逾19%，为么能拥有里程碑道理，由于它验证了mRNA癌症疫苗开发思路的可行性。 经过mRNA疫苗+免疫控制剂，这般的模式：咱们能够让机体产生（有效的特异性杀伤、连续活化状态的）T细胞的同期，又阻止肿瘤细胞创立控制性肿瘤微环境，为将来的癌症疫苗赋上没限可能。这种尝试是突破性的，更加是新技术处理老思路的范式跃迁。
Part5还有那些新技术，能够打破范式
纵观全部制药史，新药开发从植物药到化药再到生物药，技术从提取到合成再到靶向。
每一次迭代或转折都存在一个奇点，1828年有机化合物尿素合成、药品研发从“传统提取”向“化学合成”跃迁；20世纪60年代，分子生物学、高通量筛选技术的突破，基于靶点的制药科研以及生物制剂起始兴起；2000年人类基因组草图的“破解”，药企进入转化医学与精细医疗时代；2010年之后AI技术的显现，诱发新药筛选与研发的模式变革。
如今，又迸发出那些“奇点”，或将打破现有范式？
从固体制剂方面打破范式
2015年全世界第1款3D打印药品Spritam获FDA准许上市，并经过该制品实现了10万片/天的药品生产。
2022年3月，三迭纪的改良新药制品「T20」得到了美国FDA的IND准许，并经过该制品对一款全世界小分子营销冠军药品制品进行了优化，使之从原来的吃下2次/天，变成为了1次/天。
美国临床重要意见领袖暗示：倘若将一天两次吃下的药品改为一天一次，能够减轻房颤病人用药包袱，加强预防深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）病人的依从性，降低血栓出现危害，从而为病人供给更好的临床用药选取。
3D打印技术改变了原有的“成药之路”。以三迭纪为例，经过设计药片内部三维结构，做到程序化精细掌控药品释放，能够使T20在正确的时间以正确的药量递送到人体正确的胃肠道部位，尤其有利于低溶解度和低渗透性的药品在胃肠道里的有效吸收。 这般的改进不仅对一款制品有着道理，更加是为必须高难度制剂技术的药品制品的研发供给了一种全新的处理方法。2.AI技术的迭代改变了原有的制药规律
如今，AI好似没处不在，制造业的工业4.0、生活类的智能家居、金融类的大数据风控、交通类的自动驾驶……
近期，AI的另一项重大突破，导致了制药界的行业大地震。
2022年7月28日，DeepMind机构暗示，AlphaFold已然预测了几乎所有已知蛋白质的结构，其预测数量超过了2亿种。
做为去年《Science》、《Nature》的十大科学发掘之一，AI预测蛋白质结构就像地震同样，改变了游戏规则。 
AlphaFold的运用（数据源自：深究科学 ）
这完全是颠覆性的，乃至颠覆了一个分子生物学家做科研的范式——过去科研一个蛋白质得现从氨基酸序列起始，此刻能够直接基于预测结果去科研蛋白质功能。 当然AI预测蛋白质结构亦只是将来AI制药的一个开端，能够说以后制药有多少环节，AI就能够赋能多少环节。
Part6
结语
3D打印技术、AI、基因测序、大数据等技术必定打破范式，新药开发必须恰当运用手上的每一个工具，用新思维去思考旧理论。
如今，期许百年的癌症疫苗或将开启新纪元，抓住每一个“奇点”，打破范式，而立新药。
药时代亦有一系列癌症疫苗项目，正寻求国内授权或合作开发伙伴，倘若您对该项目感兴趣，欢迎随时与咱们联系。咱们将有效地推进您与项目方的合作。 
药时代BD项目 | 国外癌症疫苗机构寻求国内授权或合作开发
点击照片查看项目简介
参考资料：
六种肿瘤疫苗及其优缺点 （生物世界博主）
谢雨礼博士 | 生物科技的下个10年：RNA药品“王者归来”
独家原创 | mRNA肿瘤疫苗开发的挑战和前景展望（医学发展）
10年市值千亿，mRNA产业助推器Moderna是怎样成功的（动脉网）
生物技术机构 (信使RNA龙头) : 莫德纳Moderna,Inc.(MRNA)（美股之家）
醉里挑灯看剑，揭开“肿瘤疫苗”的迷雾（医脉通血液科）
一文读懂：肿瘤的生物治疗——肿瘤疫苗（动脉网）
“AlphaFold像地震同样，改变了游戏规则”，如今它起始在基本科研、药品研发上全面发力(深究科学)
3D打印药品，一项改变制药工业生产力的技术（药时代访谈）
2021年十大科技突破，为何AI预测蛋白质结构会列在榜首？（华笺留香）
Nature，Science杂志先后颁布2021年度十大科学发掘和突破！（国际科学编辑）
一部关于癌症疫苗屡败屡战的奋斗史（虎嗅赛先生）
3D药品打印技术：固体制剂创新路上的奇点（3D药品打印技术：固体制剂创新路上的奇点）
股票价格暗地里到底反映了什么？（华宝基金）
柳叶刀综述：mRNA癌症疫苗的递送及临床发展（生物世界）
Nature 为引，一文看懂个体化肿瘤疫苗前世今生（裕策生物）其他公开资料
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发表于 2024-6-24 07:03:36
