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近年来，创新的免疫疗法为血液系统恶性肿瘤的治疗供给了新的策略。与传统的化学疗法不同，将T细胞经过基因工程改造，使它们能特异性对肿瘤细胞产生细胞毒性，与之关联的成功案例令人震惊。然而，仍有许多问题——包含疗效不足、自体源自不足、副功效大、价格高——从而限制了临床上的运用。
CAR-NK细胞是一个有期盼的替代方法，它拥有独特的细胞毒性和最小的移植物抗宿主病危害。在本文中，咱们回顾了CAR-NK 细胞行业的可能源自、研发技术、潜在优良和面临的挑战。
嵌合抗原受体工程 T 细胞 (CAR-T) 的免疫疗法彻底改变了复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤的治疗范式。但尽管如此，自体T 细胞的运用仍拥有必定的局限性，包含收集的效应T细胞质量的异质性、细胞处理时间较长、可用的CAR细胞数量有限、以及成本高。
思虑到在单倍体造血干细胞移植和针对实体瘤及血液恶性肿瘤的过继性细胞疗法中的抗肿瘤功效，NK细胞可能是一种有前途的替代品。NK细胞有不同源自，可经过脐带血、外周血和诱导多能干细胞技术得到。它们最大的优良是能够同种异体应用而不会产生重大的毒副功效。然而，大都数关于CAR-NK细胞的报告都处在临床前或初期临床实验周期。事实上，NK细胞可能更难以设计，必须优化扩增和转染方法，使其标准化。另外，它们在输注后的疗效的持久性亦是一个困难。
随着利用其细胞溶解能力、抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和细胞因子诱导制造CAR-NK细胞的最新发展，“现货”同种异体CAR-NK细胞有望在癌症治疗中大放异彩。
NK细胞生物学
丰富的受体和免疫自我耐受与免疫监测之间的平衡
自然杀伤 (NK) 细胞是一种特定类型的淋巴细胞，被认为是先天免疫的一部分，占淋巴细胞总数的10%至15%。它们在恶性细胞和病毒感染细胞的免疫监测中起着至关要紧的功效 [1]。NK 细胞重点经过细胞毒性发挥功效：经过分泌穿孔素/颗粒酶以产生“天然”的细胞毒性诱导细胞凋亡，以及 FasL（Fas 受体的配体，或CD95，肿瘤坏死因子）或TRAIL等因子的表达(TNF关联的凋亡诱导配体)，经过激活死亡受体诱导细胞凋亡；还有由 Fc 受体 CD16 (FcγRIII) 介导的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。
另外，NK细胞产生许多细胞因子，最明显的是干扰素γ和TNFα。因为其卓越的裂解能力，以一种不依赖抗原的方式进行预激活，因此导致不良反应的概率较低。事实上，NK细胞的活性是由于激活和控制信号的繁杂整合来调节的——是它们表面上的众多受体与靶细胞表面上的不同配体之间相互功效的总和（图1）。
NK细胞有两个亚群构成，CD56 dim 和 CD56 bright NK 细胞，由其CD56的表达强度而定义。CD56 dim细胞约占血液NK细胞的90%，拥有很强的细胞毒性，重点表达CD16。CD56 bright NK 细胞占循环血液中NK细胞的 10%，但重点存在于淋巴结和有些其他器官中，它们的CD16表达较低，细胞毒性能力小于 CD56 dim，但拥有强大的增殖潜能。这些特性和功能上的差异针对加强NK细胞在细胞治疗中的运用和操作非常要紧。
图1. NK 细胞的细胞毒性：激活和控制之间的平衡。
同种异体NK细胞
在单倍体干细胞移植中的抗白血病功效
没论运用何种化疗或放疗方法，许多血液系统恶性肿瘤仅靠化疗和放疗仍是没法治愈的。同种异体造血干细胞移植（HSCT）是当今海量血液癌症的独一治愈选取。在同种异体HSCT中，重点目的是用同种异体供体的正常造血功能对病人的免疫系统进行代替。供体对受体的免疫系统反应叫作为移植反应。这种反应，简叫作 GvL，暗示移植物抗白血病/淋巴瘤，能够消除病人身体残留的恶性细胞，并在较长期内掌控血液恶性肿瘤。这种理论上理想的处理方法的重点挫折是严重的副功效：移植物抗宿主病（GVHD）。供体的免疫系统——本质上是同种异体反应性T淋巴细胞——攻击宿主的健康组织（尤其是皮肤、消化道、肝脏和肺，但任何器官都可能受到影响）。为了限制严重 GVHD 的危害，大都数同种异体 HSCT 是由于 HLA 相同的供体进行的，因此呢供体和受体之间的 HLA 需完全匹配。
在这种特殊状况下，能够思虑激活来自供体的单倍体NK细胞。事实上，受体白血病细胞表面的某些I类HLA分子（=KIR配体）可能不被供体NK细胞上的控制性KIR受体识别。这种现象被叫作为 GVL NK效应，由 KIR/KIR配体错配介导。
这一概念已在先前的科研中报告，经过这种错配来发挥抗白血病功效，尤其是在 AML 环境中移植了半相合供体的病人中[7,8]。然而，同种异体 HSCT 后同种异体反应性 NK 细胞的这种抗白血病功效是有争议的，有些科研表示出相互矛盾的结果。毫没疑问，拥有要紧可塑性的 NK 细胞会适应其环境或存在移植后成熟延迟，从而降低其效力和细胞毒性 [9,10]。尽管如此，即使NK细胞的身体功效不如T细胞的功效那样得到了充分证明，但自1990年代后期败兴，半相合HSCT的发展有助于阐明这一特定淋巴细胞群，并进一步利用它拥有巨大的抗肿瘤细胞毒性的潜能 [11,12]。
CAR-T免疫疗法
迄今为止，同种异体 HSCT 是最古老和最常用的抗白血病免疫疗法。然而，它确实构成为了一种激进的（接受者的免疫系统被破坏并被捐赠者的免疫系统取代）、非特异性、非靶向免疫疗法，这解释了它的重点毒性——尤其是GVHD危害，在中断细胞移植后数月或数年对病人的免疫系统仍有连续影响。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的发展以前所未有的方式彻底改变了细胞抗肿瘤免疫疗法 [13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19]。
CAR是一种将常规T细胞，经过基因工程改造以表达靶向抗原的特定受体。这种嵌合受体由能够特异性识别靶细胞上抗原的免疫球蛋白 (scFy) 的细胞外单链可变片段、跨膜结构域和用于信号传导的细胞内结构域构成，由细胞质 CD3ζ 信号传导构成使 CAR 的激活独立于 pMHC（第1代 CAR）的结构域，其中注入 CD28或4-1BB共刺激结构域以加强机械转导（第二代CAR），或结合两者（第三代 CAR）或与另一个转基因关联的单个共刺激结构域以加强细胞因子的表达，从而促进 CAR-T 细胞效应器能力（第四代）。EMA（欧洲食品与药物监督管理局） 已准许在R/R DLBCL[20] 中运用axicabtagene ciloleucel和 tisagenlecleucel，以及在身患B-ALL的青年成人中运用 tisagenlecleucel。其他自体抗CD19或抗BCMA CAR-T细胞可初期用于成人ALL、滤泡性NHL和骨髓瘤。
经过这些创新的新疗法，能够观察到40-60%的病人的长时间反应，这些病人的中位总存活期一般约为6个月，从而彻底改变了这些难治复发性血液系统恶性肿瘤的治疗格局 [21 , 22 , 23]。然而，CAR-T疗法在运用上仍面临许多阻碍和实质问题[24]。
（1）CAR-T细胞是从病人自己的自体细胞发展而来的，在淋巴采血过程中收集到的T淋巴细胞的质量以及得到的制品的异质性（如效应能力、活力、扩增能力、T细胞衰老和耗竭），本质上是由于之前的治疗导致的，亦是病人的免疫系统状态导致；
（2）从收集到生产过程的这些阻碍使制造过程费力、漫长且非常昂贵；如今，在美国，单个B 细胞淋巴瘤病人的 CAR-T 细胞治疗花费平均为 373,000 美元。Prime Therapeutics 运用真实数据进行的一项新科研发掘，总成本平均超过 700,000 美元，在某些状况下，CAR-T移植后续花费可能超过 100 万美元。在法国，在社会保险涵盖CAR—T手术的所有花费的状况下，CAR-T 治疗的价格约为 350,000 欧元，不包含住院和辅助治疗的价格。CAR-T 细胞的生产和输注之间的延迟可能达到2个月，这针对身患难治性不受掌控的血液系统恶性肿瘤的病人来讲太长了。
（3）另外，注射的抗CD19 CAR-T细胞有其自己的毒性导致的副功效——最平常的是炎症与细胞因子释放综合症 (CRS) 或神经和血液损害（例如，血细胞减少症，有时可能连续存在）的发展相关。最后，CAR-T治疗后抗原靶点的丢失是一个要紧的复发原由，尤其是在CD19 B ALL中[25]。
其他基因改造——例如TCR控制或引入自s基因——是必要的；有些科研人员乃至尝试运用无排斥或GVHD的双阴性CAR-T 细胞 (CD4-CD8-) [26]。有些临床科研正在进行中，以测试这些同种异体CAR-T 细胞（重点用于 B 型恶性肿瘤）与一般的氟达拉滨-环磷酰胺 (FluCy) 淋巴耗竭，其中添加了阿仑单抗以降低免疫排斥的危害。该工艺增多了CAR的毒性特征，却随之增多了免疫控制乃至长时间发育不全的危害。在 UCART19 小组近期的一项实验中，在运用或不运用阿仑单抗的FluCy护理后，将基因组编辑的、供体源自的同种异体抗CD19 CAR-T细胞给予身患难治性 B-ALL的成人和儿童。仅有接受阿仑单抗的病人表现出扩张和抗白血病活性，输注后28天的CR率为67%，但重点代价是高毒性[27]。今天，同种异体CAR-T细胞最平常的用途是做为同种异体 HSCT 的桥接——尤其是在AML和髓系肿瘤中。
CAR-NK细胞免疫疗法
NK细胞的活性完全独立于抗原和HLA；它们能够从不关联的同种异体HLA不相容的供体中得到。供体NK细胞和受体肿瘤细胞之间的这种HLA不相容性可经过 KIR/KIR 配体错配促进NK细胞的抗肿瘤同种异体反应（见第1节）。有趣的是，与同种异体T细胞不同，NK细胞不会导致任何GVHD。这种现象的原由尚不完全清楚，但激活剂受体可能是重要。健康的非应激（例如，皮肤、消化道）宿主组织在其表面上不存在应激诱导的配体，从而使它们免受NK细胞毒性的影响。在 HLA不相容的小鼠HSCT模型中，供体NK细胞乃至经过破坏受体的抗原呈递细胞对GVHD发挥守护功效。这种对接受者免疫系统的影响能够促进移植并使同种异体NK细胞很难受到免疫排斥的影响。
“现货”的同种异体NK细胞在从实验室到床旁的效率，以及成本方面呈现出巨大的优良 [24 , 28 , 29] (表1 )。尽管CAR-NK细胞拥有所有这些优良，但仍存在有些局限。
（1）首要，它们在身体的存活时间相对较短，约为1-4周。在难治性AML病人的家族性半相合供体的短期（12-16 小时）IL-2 激活 CD3-CD56+NK细胞的临床实验中，显示用氟达拉滨和环磷酰胺清除淋巴对NK细胞的扩增至关要紧，并且IL-15的存在是扩增和临床反应的预测原因 [30]。NK细胞的身体扩增亦必须身体施用IL-2，拥有明显的毒性功效。在CAR-NK细胞的构建中加入细胞因子转基因（如 IL-2 和 IL-15）拥有改善扩增效率和持久性的潜能 [28]。
（2）其次，血液中数量有限的NK细胞必须离体扩增技术，以便在收获后运用单采术得到必要的剂量。已然研究了用于离体扩增和激活NK细胞的不同办法。这些办法包含用细胞因子（重点是 IL15 和 IL2）培养数天（一般为14 天）。IL-2是必不可少的，日前用于促进同种异体NK细胞递送后的NK细胞扩增，而IL-15在NK细胞生长和身体平衡中起重要功效。有些报告中运用饲养细胞如Jurkat T淋巴母细胞或Epstein-Barr病毒转化的淋巴母细胞系 (EBV-LCL) 大规模扩增NK细胞。K562 是一种白血病细胞系，经过基因改造，可表达膜结合形式的IL-15和4-1BB(CD137L)。近期，K562 细胞已被设计为表达膜结合的IL-21和CD137L，展示了有些有趣的结果。
关于哪种办法最适合NK 细胞的有效扩增仍然存在争议，有科研发掘K562饲养细胞能够诱导强劲和连续的增殖（培养3至5周后扩增100至 >10,000倍）[31]。
（3）第三，NK细胞改造有必定难度，对细胞凋亡高度敏锐且基因表达水平低。日前，将基因引入NK细胞的最成功的替代办法是经过电穿孔快速瞬时表达，或经过病毒载体连续但低表达。因此呢，转染方法的优化仍然是研发CAR-NK疗法的一个要紧原因 [32]。近期，在离体扩增环境中对原代人自然杀伤细胞的慢病毒转导进行了改进。优化基因工程NK细胞办法将促进CAR-NK细胞的广泛应用 [33]。
（4）最后，肿瘤微环境 (TME) 降低了血液恶性肿瘤中NK细胞的代谢活性，构成为了加强NK细胞抗肿瘤功效的要紧阻碍[34,35]。与掺入IL-15的方式相同，运用编码趋化因子受体的转基因能够促进CAR-NK在肿瘤部位的运输。与抗PD1/抗PDL1等检测点控制剂联合运用有助于克服TME的控制功效，从而释放CAR-NK细胞的所有潜能。这种效果在小鼠模型的临床前科研中似乎是成功的，但仍必须在患者的临床科研中得到证明 [36 ,37,38]。还必须重视的是，关于被CAR细胞阻断的检测点的大部分数据都来自CAR-T细胞的经验，而对CAR-NK细胞的经验很少。
自体 CAR-T 细胞和同种异体 CAR-NK 细胞的优缺点比较
CAR-NK细胞的源自
同种异体CAR-NK细胞的一个重点优良是随用随取，这依赖于良好的冻存工艺，随后才有可能从特定的细胞源产生海量的同质批次。许多NK细胞源自已被用于生产同种异体CAR-NK细胞。 NK-92细胞系
NK-92是一种白细胞介素2依赖性、EBV 阳性自然杀伤细胞系，源自于一名身患快速发展性非霍奇金淋巴瘤的 50 岁白人男性的外周血单核细胞，它们拥有高度细胞毒性。它们的表型包含激活受体 NKp30、NKp46和NKG2D。有趣的是，NK-92表面上独一的控制性受体由 ILT2、CD94-NKG2A（识别HLA-E）和表达水平较低的控制性KIR受体KIR2DL4表率。它们的运用非常方便，由于理论上能够批量生产和“没限”生成CAR-NK细胞，在细胞数量、时间和成本方面都有巨大的收益。不外因为它们的肿瘤性质，这些源自NK-92细胞系的CAR-NK细胞必须在注射前进行照射，从而改变它们的寿命和分裂。尽管受到照射，它们似乎保存了它们的细胞毒能力，但它们的身体增殖能力出现了急剧变化，注射后7天内消失，必须多次注射。
在三名淋巴清除化疗后复发和难治性AML病人中，已经报告了在人类病人中运用CAR-NK细胞的有些证据，这些病人的 CD33-CAR-NK 细胞源自于 NK-92细胞系[39]。这三名病人接受了挽救性化疗，而后以增多的剂量注入抗 CD33 CAR-NK细胞（每位病人运用三个递增剂量的辐照 CAR-NK-92细胞）。每名病人安全应用多达 5×109个 CD33-CAR-NK 细胞，无显著的副功效或3-4级毒性；只报告了短暂的发烧。然而，即使治疗耐受性良好并且重复输注的安全性得到证实，所得到的疗效反应亦非常短暂，一名病人仅有10天，另一名病人最多4个月 [39]。
在体外，慢病毒CD33-CAR载体在NK-92细胞中的效率远高于90%，但细胞毒性试验显示，与亲代NK-92细胞相比，对人 HL-60早幼粒细胞白血病细胞系的细胞毒性适度加强[39]。CAR-NK-92细胞亦已针对多发性骨髓瘤细胞进行了探索。江等人报告了用抗 CD38 转导的NK-92细胞在体外以及在异种移植 NOD-SCID 小鼠模型中，对骨髓瘤细胞系和原发性骨髓瘤细胞拥有很强的抗肿瘤活性 [40]，用表达抗 CS1/SLAMF7 CAR的NK-92 细胞观察到类似的结果 [41]。
为了加强源自NK-92细胞系的CAR-NK细胞的效率，最初用于T 细胞的第4代CAR在一个名为 UniCAR 的平台上生产。UniCAR 系统由两个元素构成：
（i）针对肽表位 E5B9 的 CAR-NKG2——一种非天然在细胞表面表达的抗原；
(ii) 叫作为目的模块 (TM) 的双特异性组件。这种双特异性模块在一边表达 E5B9 抗原，另一边表达对肿瘤抗原特异的抗体（图 2）。该构建体使 CAR-NKG2 细胞（经过E5B9抗原）和靶细胞（经过特异性抗体）之间能够接触。除此之外，效果能够立即停止（开/关效果），由于 TM 的寿命很短。一旦停止TM的稳定（连续）输注，TM就会被淘汰，UniCAR亦会失活。事实上，该系统经过改变能够同期或以次序方式给予的TMs来实现海量肿瘤抗体的靶向选取 [42]。
图2. UniCAR-NK-92 对 GD2+ 肿瘤细胞的功效 源自脐带血的 NK 细胞
脐带血是NK细胞的丰富而有趣的源自，由于国际血库有数十万个脐带血 (UCB) 单位可供运用。NK细胞占脐带淋巴细胞的15%至 30%。它们的表型比成人外周血细胞的表型更不成熟，拥有非常特殊的特征，包含低CD16（低ADCC能力）、CD56 bright（比细胞毒性更拥有增殖能力）、NKG2A+（一种控制性受体，识别 HLA-E）和低 KIR（功能比其对应物少）[43]。然而，这些限制能够经过运用细胞因子和转染的离体扩增和激活来克服，并且按照笔者的经验，与来自血细胞的 CAR-NK 相比，来自脐带血的 CAR-NK 细胞在流式细胞术中观察到拥有相同的激活特征。即使 UCB 中的 NK 细胞或多或少稀疏，它们亦拥有非常要紧的增殖能力，并且对细胞因子刺激非常敏锐，能够进行离体扩增。
由 Tezvani 等人带领的 MD Anderson 团队。近期发布了一项非常令人鼓舞的 I/II 期临床实验，该实验在 11 名身患复发性难治性 B 细胞恶性肿瘤（从非霍奇金淋巴瘤到慢性淋巴细胞白血病）的病人中注射来自鲜嫩 UCB 的CAR-NK-CD19 细胞（ClinicalTrials.gov ，NCT03056339）（图3）。用科研中运用的三种剂量之一（1×105、1×106或1×107每千克细胞数）在淋巴清除化疗（氟达拉滨和环磷酰胺）后。
值得重视的是，UCB NK细胞输注后无重视到不良反应或毒性，特别是CRS 或神经毒性，实验中未达到最大耐受剂量。反应在注射后的第一月快速显现，在11名受试者中，有7名病人完全缓解，并在 Richter 转化中恢复到CLL状态。尽管如此，要紧的是要展示一个事实，即一半的病人在注射NK细胞后接受了维持治疗，由来那度胺、利妥昔单抗、维奈托克或HSCT构成的综合方法。在注射后长达12个月内检测到NK细胞。最有可能的是，在 CAR结构中添加IL-15基因有助于CAR-NK细胞的长时间存活，尽管持久性机制尚未阐明。
另外，一个可能且非常要紧的技术挫折是直接从鲜嫩UCB生产 CAR-NK细胞，以及在生产后立即注射，无任何冻存过程。事实上，因为从冷冻保留的细胞中选取NK细胞的效率低，可能不该该举荐运用来自国际银行的冷冻保留的脐带血来生产CAR-NK细胞。按照 MD Anderson 团队的经验，从鲜嫩脐带血中扩增可能是一种选取——或更确切地说，创立选定的冷冻保留的NK细胞库，这些细胞能够解冻和扩增以进行转导。还应重视的是，CAR-NK细胞在冷冻保留后活性有所降低，在日前的技术前提下，CAR-NK细胞应在培养后立即给药。即使CAR-NK细胞的详细长时间疗效难以评定，并且该工艺在冷冻细胞上的可行性尚待确定，但结果非常有期盼[44]。
图3. 来自脐带血的 CAR-NK 细胞：CAR-NK 细胞的结构[45]，来自 MD 安德森中心。CAR-NK 细胞是从拥有共刺激 CD28 结构域的经典 CD19 CAR 得到的，其中添加了自s基因和 IL-15 基因。 来自外周血的NK细胞
如前所述，大都数采用过继性NK疗法（不包含CAR-NK细胞）的科研都运用了来自单倍体关联或不关联供体的细胞，并已在儿童和成人AML中表示出抗肿瘤反应 [29,46]。然而，缺点是必须从健康的成年志愿者那里收集细胞，这使得该过程比运用UCB稍微繁杂有些。在细胞因子存在的状况下，有些简单的、符合GMP的培养前提能够将它们的扩增加强25-55倍 [49]。倘若来自PB的NK细胞与CB NK细胞相比拥有高细胞毒性，那样在CAR-NK疗法的背景下，供体在HLA不相容性方面的选取是不是应该有所不同仍有待证明。
Leivas 等人的团队描述了一种能够运用和衍生自PBMC的办法[53]。在活化和扩增的NK细胞 (NKAE) 和记忆T细胞 (CD45RA-T 细胞) 之间选取效应细胞。NK或T细胞在与NKG2D-4-1BB-CD3z-CAR 载体一块培养后转导，运用在NK和T细胞上表达的 NKG2D 激活剂受体，以及用于转导的4-1BB（见上文）。NKG2D 拥有特定的配体，包含 MICA、MICB 和 ULBP，它们在应激细胞和许多肿瘤细胞上表达，尤其是在多发性骨髓瘤中。在体外，记忆T细胞的转导比其NK对应物更稳定。然而，CAR-NKAE细胞在体外对MM细胞表现出更强的细胞毒性，同期守护健康细胞免受损害。另外，在她们的小鼠异种移植骨髓瘤模型中，与T细胞相比，CAR-NKAE细胞表现出有效的细胞毒性和加强的抗骨髓瘤活性。
另一种办法是运用 Cas9/RNP 和腺关联病毒基因递送的 CRISPR 靶向 CAR 基因插进。运用这种技术，产生了拥有不同跨膜和信号结构域（CD4/4-1BB+CD3ζ 和 NKG2D/2B4+CD3ζ）的靶向 CD33 的CAR-NK，并且似乎在原代NK细胞中表示出加强的抗 AML活性 [54]。 源自 iPSC 的 NK 细胞
诱导多能干细胞 (iPSC) 是经过基因重编程作为多能干细胞的分化细胞。成熟分化细胞重编程为 iPSC 的过程包含对细胞进行基因改造，使其表达四种基因：Klf4、C- myc、Oct3/4和Sox2，从而拥有与胚胎干细胞相同的特征。 因此呢，分化的成人重编程细胞得到了没限增殖的潜能，并且在加入特定生长因子后能够分化成任何细胞类型，这使得它在许多医学行业都有用武之地——尤其是再生医学、细胞疗法或遗传病的模型化。这一发掘得到了 2012 年诺贝尔医学奖，授予神户大学（日本）科研员山中伸亦 [55]。
因为它们的永生特性，单个iPSC足以生产和生成通用的 CAR-NK“现货”制品。由iPSC产生的NK细胞拥有不成熟的表型，拥有低CD16、高 NKG2A和低KIR，拥有较差的细胞毒性，但拥有非常要紧的增殖能力。为了加强它们的细胞毒性并使其持久存在，能够添加用于表达CD16 和 IL-15 或 IL-2的基因 [56, 57]。
FT596制品是第1个“即用型”、通用和同种异体CAR-NK细胞制品，源自iPSC技术，并且已然获准在美国用于临床科研 [58]。它由针对NK细胞优化的抗CD19 CAR构成，拥有激活剂受体 NKG2D的跨膜结构域、2B4共刺激结构域和 CD3ζ 信号传导结构域。添加了两个重要成份：
(i) 一种新型、高亲和力、不可切割的 CD16 Fc 受体 (hnCD16)，可在无负调控的状况下实现肿瘤靶向和加强抗体依赖性细胞毒性，并结合靶向治疗性单克隆抗体肿瘤细胞；
(ii) 促进细胞因子非依赖性持久性的 IL-15/IL-15 受体融合蛋白 (IL-15RF)（图 4）。当与利妥昔单抗（抗CD20）等单克隆抗体联合运用时，FT596的hnCD16 Fc受体与覆盖肿瘤细胞的单克隆抗体的Fc部分结合，激活NK细胞，分泌细胞因子，加强ADCC。IL-15RF促进NK细胞和活化的抗肿瘤 T 细胞的细胞毒性。
ASH 2020时期的一份通讯报告了一名76岁女性在接受八线治疗（包含 ASCT、自体过继 T 细胞治疗和活化的半相合NK细胞）后复发难治性 DLBCL 的病例 [59]。
图4. 源自iPSC的 FT596 细胞的功效机制
该病人在淋巴清除单药治疗后接受了独特剂量的30×106 FT596 细胞。除了中性粒细胞减少症外，无报告与FT596细胞关联的副功效。在1个月阈值的肿瘤反应评定表示基于 2014 Lugano 标准的部分反应，18 F-Glu 吸收减少超过70%，肿瘤体积减少超过 50%。该病人的第二剂 FT596 正在进行中。一项 I 期科研亦在进行中，估计有 285 名病人入组（clinicaltrials.gov：NCT04245722）。
结论
同种异体 CAR-NK 细胞供给了许多有趣的视角，能够处理运用自体CAR-T细胞所面临的有些问题。迄今为止，同种异体NK细胞面临的重点挫折是它们相对较短的功效连续时间，以及缺乏标准化工艺。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞疗法在很大程度上属于起步周期；截止2022年5月1日，共有35项实验触及CAR-NK细胞，与临床实验网上触及CAR-T细胞疗法的1181项实验相比，证实了这种创新疗法的数据较少。CAR-NK细胞疗法在抗击癌症方面拥有广阔的前景，但仍需更加多科研加以论证。
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发表于 2024-6-23 22:50:55
