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作者：Jerry
导读：癌症中的代谢重编程不仅是一个生物学标志，况且揭示了治疗的弱点。在临床前科研中，许多代谢分子已表示出阻止肿瘤发展的治疗靶点，其中有些已进入临床实验。然而，代谢网络的繁杂性和适应性阻碍了代谢治疗的有效性。
近期，复旦大学附庸肿瘤医院/复旦大学邵志敏/江一舟团队受邀在国际权威期刊《Cell Metabolism》上发布了题为“Emerging Therapies in Cancer Metabolism”的长文综述，概述了肿瘤的代谢治疗靶点，全面总结了代谢疗法日前的临床实验状况。经过分析日前制约肿瘤代谢疗法疗效的原因，从临床方向提出了将来靶向肿瘤代谢的探索方向。 
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00265-6#%20
综述背景
01
代谢重编程是癌症的要紧标志之一。为了维持连续的增殖和转移，肿瘤细胞经历了几种代谢适应来应对营养缺乏的微环境。癌症代谢的科研始于一个世纪前Otto Warburg的开创性工作，他观察到肿瘤细胞在体外表现出利用有氧糖酵解和产生乳酸的偏好。这种现象后来被叫作为“华宝效应”。从那时起，肿瘤细胞中已然发掘了多种代谢重编程事件，包含对电子受体的需求增多，对氧化应激守护的依赖增多以及对氮的需求增多。近期的技术进步进一步证明了癌症代谢在时间和空间上的异质性。肿瘤细胞的代谢表型在不同的癌症中是个体化的，而不是统一的，并且在肿瘤发展过程中持续进化。
日前针对癌症病人的代谢治疗存在局限性，提示探索新的靶点和优化治疗策略的价值。本文概述了新兴的癌症代谢治疗办法，并总结了关联的临床实验。咱们还阐明了影响基于代谢的癌症治疗效果的原因，并从临床方向提出了优化策略。
综述内容
01 靶向代谢做为一种新兴的肿瘤治疗办法
02
日前肿瘤代谢靶点重点可分为三个方面：靶向肿瘤细胞、靶向肿瘤微环境（TME）以及调节全身代谢。鉴于癌细胞的高增殖率和活跃的核苷酸合成，干扰核苷酸代谢被认为是一种特别有前途的抗肿瘤治疗策略。新研发的DHODH(嘧啶合成的重要酶)控制剂在临床前模型中亦表示出抗肿瘤功效。总的来讲，靶向核苷酸合成在药品研发中有着悠久的历史，有几种临床准许的药品和正在进行的新的小分子控制剂的科研。咱们对这些控制剂怎样影响治疗效果的理解正在持续扩大。 
癌症治疗的代谢靶点
除了传统理论认为肿瘤细胞必须增多养分摄取和分解代谢才可产生三磷酸腺苷(ATP)外，近期的科研强调了能量代谢在细胞分化、侵袭、转移和种植中的要紧性。因此呢，包含糖酵解、脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化(OXPHOS)在内的能量代谢通路作为有前景的代谢靶点。
以下是能量代谢靶点的简要总结:在糖酵解方面，在几个体外和身体临床前模型中，葡萄糖转运蛋白(GLUT)、己糖激酶、乳酸脱氢酶和乳酸-质子协同转运蛋白的控制剂被证明能够控制肿瘤生长。
在脂肪酸代谢方面，虽然日前尚没高度特异性的脂肪酸氧化控制剂(FAO)，但参与脂肪酰基肉碱生成的要紧酶是可靶向的，并且正在积极科研中。另外，谷氨酰胺转运蛋白和谷氨酰胺酶的控制剂已在临床前和临床模型中进行了深入科研。
NAD+做为电子受体的重要作用使其作为一个有前景的靶点。在临床前模型中，NAD+弥补联合抗pd - l1治疗有效控制了肿瘤生长。NAD+代谢的争议功效反映了肿瘤治疗中调节氧化还原代谢的繁杂性。
肿瘤细胞的各样代谢靶点在前几节中无触及。靶向PHGDH的控制剂经过控制肿瘤中的一碳代谢而表示出抗肿瘤疗效。另外，靶向色氨酸和多胺代谢可经过加强抗肿瘤免疫来控制肿瘤生长。另外，近期的一项科研显示，靶向肌酸代谢经过失活Smad2/3控制结直肠癌和乳腺癌的转移。三阴性乳腺癌(TNBC)是恶性程度最高且治疗方法有限的乳腺癌亚型，实验室对其代谢靶点进行了深入科研。随着对肿瘤代谢科研的持续深入，新的代谢脆弱性有望被系统识别。
鉴于T细胞在抗肿瘤免疫中起着重要功效，重塑T细胞代谢在肿瘤治疗中拥有巨大的前景。
既往科研发掘，糖酵解在T细胞活化中发挥要紧功效。另外，控制胆固醇代谢或用亚油酸处理CD8+T细胞可加强其细胞毒性和加强免疫治疗。另外，咱们发掘调节性T细胞(Tregs)能够利用单羧酸转运蛋白1 (MCT1)摄取乳酸并上调PD-1的表达，表明MCT1是免疫治疗的潜在靶点。
尽管靶向TME代谢的证据重点是临床前证据，但此类策略特别有前景，必须进一步科研。
除了肿瘤部位的代谢重编程，全身的代谢亦呈现出潜在的治疗靶点。膳食干涉和体育熬炼是靶向机体代谢的两大途径。
综述内容
02 靶向代谢，使其他癌症疗法更敏锐
03
代谢重编程不仅寓意着一种新兴的治疗策略，况且影响其他抗肿瘤疗法的疗效。在这儿，咱们总结了临床前和临床证据，阐明了靶向代谢怎样加强癌症对标准治疗的易感性，包含化疗、放疗、基因组改变靶向治疗和免疫治疗。
综述内容
03 针对癌症代谢的临床实验
04
咱们对已发布的科研进行了全面的回顾，总结了进入临床实验周期的代谢药品和膳食干涉办法。随后，咱们对clinicaltrials .govas进行了调查，以深入认识代谢疗法的状况。 
针对癌症代谢的临床实验趋势
综述内容
04 限制肿瘤代谢治疗效果的原因
05
将癌症代谢做为靶向治疗的一个重要阻碍是难以在达到抗肿瘤效果的同期将对正常细胞的毒性降至最低。鉴于正常细胞共享许多对肿瘤细胞存活至关要紧的代谢通路，因此呢代谢药物的治疗窗口一般较窄，可能引起明显毒性。总体而言，靶向癌症代谢的治疗不同于靶向基因组改变的治疗，克服与对正常细胞产生影响关联的不良事件仍然是一个重大挑战。
肿瘤细胞与TME之间繁杂的相互功效亦是代谢治疗的一个要紧问题。肿瘤间和肿瘤内的代谢异质性亦降低了代谢治疗的效果。另一，肿瘤发展和治疗过程中的代谢适应性是另一个巨大的挑战。 
限制肿瘤代谢治疗效果的原因
综述内容
05 肿瘤代谢靶向精细治疗的将来方向
06
代谢治疗面临与免疫治疗类似的挑战。因此呢，咱们能够从历史案例中吸取教训，克服现有靶向肿瘤代谢的缺陷。近期，多组学工具在发掘新的代谢靶点方面表示出巨大的潜能。首要，对多组学新维度的探索，加强了咱们对肿瘤代谢调控的理解，并使潜在的代谢靶点的识别作为可能。其次，整合基因组学、转录组学和蛋白质组学等多组学分析，系统地揭示肿瘤代谢网络并揭示潜在靶点。另外，新的分析办法的发展促进了新的代谢脆弱性的发掘。综上所述，多组学工具和单细胞和空间检测技术明显加快了代谢靶点的识别。将来的方向包含在临床前验证这些靶点，并将研究结果转化为临床。
除了确定理想的代谢靶点外，在治疗过程中克服代谢适应性亦很要紧。因此呢，动态、精确地跟踪肿瘤代谢是迫切必须的。识别和跟踪代谢靶点的最后目的是实现精细医疗。思虑到肿瘤的时空代谢异质性，个体化代谢治疗将是将来的发展方向。 
肿瘤代谢精细治疗的将来方向
总结
07
癌症中的代谢重编程表率了生物学现象和潜在临床靶点的融合。尽管发掘了许多潜在的代谢分子，但针对癌症代谢治疗的临床实验有时表现出令人不满意的效果。为了克服这些挑战，必要采取一系列行动。经过整合多组学、单细胞和空间检测技术来确定更理想的代谢靶点将是重要的一步。另外，还必须更精确、更动态地跟踪和可视化代谢重组过程的工具。基于这些发展，临床大夫将进一步推进针对癌症病人的个性化代谢疗法。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00265-6#%20
注：本文旨在介绍医学科研发展，不可做为治疗方法参考。如需得到健康指点，请至正规医院就诊。 
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发表于 2024-6-23 14:03:17
