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文案源自：药事纵横，作者：多弗朗钒哥 本文为原创文案，未经授权，禁止转载在医学上，癌（cancer）指的是起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最平常的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统叫作为肉瘤。癌症拥有细胞分化和增殖反常、生长失去掌控、浸润性和转移性等生物学特征，其出现是一个多因子、多过程的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程。
按照国际癌症科研公司（IARC）颁布的2018年全世界癌症数据统计表示：2018年全世界新增癌症病例达1810万人（剔除非黑色素瘤皮肤癌为1700万），癌症死亡人数达960万人（剔除非黑色素瘤皮肤癌后为950万）。
在男性与女性的合并人群中，肺癌是最常被诊断的癌症（占总病例数的11.6%），并且是癌症死亡的重点原由（占癌症总死亡人数的18.4%）。紧随其后发病率居高的分别为女性乳腺癌（11.6%）、前列腺癌（7.1%）和结肠直肠癌（6.1%）；死亡率居高的分别为结肠直肠癌（9.2%）、胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%）。新增1810万癌症病例中，亚洲占据近一半；960万癌症死亡病人中，亚洲占近七成。当然，这重点是因为近60%人群居住在亚洲，但亚洲的死亡率之高显然不可小觑。
01平常癌症
本章重点对肺癌、胃癌、宫颈癌、乳腺癌进行介绍。 01肺癌肺癌是一种原发于支气管粘膜上皮或肺泡组织的恶性肿瘤。近年来越来越多的报告提示各个国家级地区的肺癌发病率显著升高。肺癌在男性癌症疾患中位居第1，其发病率和死亡率亦都是远超其他癌症，近50年来许多国家都报告肺癌的发病率和死亡率均显著升高。日前有科研证明，吸烟，职业和环境接触，电离辐射，既往肺部慢性感染，遗传等原因，大气污染等多个原因都会引起不同程度的肺癌。而其中，吸烟则是导致肺癌的高危原因，烟草中含有的多种多链芳香烃类和亚硝胺化合物都拥有剧烈的致癌活性。这些原因都可或多或少地经过多种机制引起支气管上皮细胞DNA损害，DNA点突变，基因扩增，染色质易位等，从而使得原癌基因被激活，抑癌基因失活，而会改变细胞内的信号变化，导致癌细胞自主性增殖，最后增殖失去控制。 02胃癌胃癌是恶性程度较高的消化道实体肿瘤，是世界上第四大平常的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织《全世界癌症报告2014》中报告，中国新增胃癌和胃癌致死人数均占全世界40%以上。
胃癌（gastriccarcinoma）是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，胃癌发病有显著的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区显著为高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2：1。因为膳食结构的改变、工作压力增大以及幽门螺杆菌的感染等原由，使得胃癌呈现青年化倾向。绝大都数胃癌属于腺癌，初期没显著症状，或显现上腹不适、嗳气等非特异性症状，常与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾患症状类似，易被忽略，因此呢，日前我国胃癌的初期诊断率仍较低。胃癌的预后与胃癌的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗办法相关。 03宫颈癌宫颈癌是最平常的妇科恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30～35岁，浸润癌为45～55岁，近年来其发病有青年化的趋势。
宫颈癌是女性群体中比较平常的一种恶性肿瘤，对其身体上和心理上都有很大的影响。宫颈癌亦叫子宫颈癌，是出现在子宫颈部位的恶性肿瘤，人乳头瘤病毒便是一般咱们所说的HPV是该病出现的最重点的危险原因。
随着社会的发展，生活节奏的持续加快引起人们非常多的生活习惯不得不改变，就使得患病率持续增多，并且发病群体越来越趋于青年化。世界卫生组织2018年颁布，全世界宫颈癌发病率为每10万人中大概13人患重病，死亡率大概7人。流行病与统计学结果表示，2018年全世界新发宫颈癌56.9万例，死亡31.1万例，其中约百分之八十的病例出现在经济欠发达的国家。宫颈癌重点的临床表现为阴道反常流血以及反常排液等，对病人的身体健康和正常生活带来了不小的影响。 04乳腺癌乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的功效下，出现增殖失去控制的现象。疾患初期常表现为乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状，晚期可因癌细胞出现远处转移，显现多器官病变，直接威胁病人的生命[2]。
其是出现在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，常出现在女性人群中。乳腺癌做为临床中一种极为平常的恶性肿瘤疾患，在世界范围内拥有较高发病率，据2018年国际癌症科研公司（IARC）调查的最新数据表示，乳腺癌在全世界女性癌症中的发病率为24.2%，位居女性癌症的首位，其中52.9%出现在发展中国家。且拥有青年化、侵袭性强、存活率低、预后差等特点。自20世纪70年代末起始，全世界乳腺癌的发病率呈现逐年提升的趋势。我国虽然不是乳腺癌发病率较高的国家，但近年来我国乳腺癌发病率的增长速度亦较快[3]。
化疗是乳腺癌治疗的重点策略,缺乏特异性和化疗药品不良反应的高包袱仍然是乳腺癌病人成功治疗的最要紧阻碍。
2部分抗肿瘤药品介绍
抗肿瘤药品功效靶点繁多，本章重点介绍影响DNA结构、影响核酸生物合成、抗有丝分裂、基于肿瘤细胞信号传导的抗肿瘤药品。
01影响DNA结构的药品
此类药品重点是生物烷化剂，能在身体形成拥有活泼性的亲电性基团，因而能与生物大分子（DNA、RNA、蛋白质等）中饱含电子的基团，以共价键的形式相结合，使其丧失活性，或致使分子断裂。
氮芥类烷化剂---环磷酰胺，商品名：癌得星
△环磷酰胺结构式环磷酰胺为周期性非特异药品，在体外没活性，在身体经过肝细胞色素P450氧化、环裂生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内，分解出磷酰胺氮芥而发挥烷化功效，显著使S期的DNA出现烷化，形成交叉联结，控制肿瘤细胞的生长。
环磷酰胺的抗瘤谱比较广，是临床应用最为广泛的烷化剂之一。对恶性淋巴瘤疗效明显，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌亦有疗效，重点的临床副功效是膀胱炎。
环磷酰胺的合成：
二乙醇胺在没水吡啶中，与过量的三氯氧磷反应，同期进行氯化和磷酰化，直接转化为氮芥磷酰二氯。再在二氯乙烷中以三乙胺为催化剂，与3-氨基丙醇缩合，即成油状的没水物环磷酰胺。
其他化学结构的药品：①磺酸酯类---白消安，主用于治疗慢性白血病，对原发性血小板增加症及真性红细胞增加症亦有效；
②环磷酰胺衍生物---异环磷酰胺，比环磷酰胺毒性小，治疗指数高，重点用于治疗卵巢癌、乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤等；
③亚硝基脲类---司莫司汀，脂溶性大，更易透过血脑屏障，对淋巴瘤、脑肿瘤、胃肠道肿瘤等均有效。
02影响核酸生物合成的药品
二氢叶酸还原酶控制剂---甲氨蝶呤，商品名：甲氨蝶呤
△甲氨蝶呤结构式甲氨蝶呤经过竞争性控制二氢叶酸还原酶，与之不可逆结合，从而阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，控制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，使得脱氧胸苷酸合成受阻，从而使DNA和RNA的合成中断，阻断癌细胞的繁殖。
甲氨蝶吟(MTX)长时间败兴做为抗肿瘤药品、免疫控制剂和一氧化氮合酶(NOS)控制剂等进行癌症化疗、用于预防移植物抗宿主病(GVHD)或控制移植免疫排斥反应、治疗自己免疫系统疾患和用作抗炎(如治疗风湿性关节炎)等[4]。在临床上可用于各样类型急性白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓病、头颈部癌、肺癌、各样软组织肉瘤、银屑病。以及乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌等多种肿瘤疾患。不良反应重点包含骨髓控制和胃肠道毒性，骨髓控制最为明显，表现为白细胞和血小板减少，胃肠道反应重点是口腔炎、胃炎、腹泻，便血等。
甲氨蝶呤的合成：
合成工艺：以2，4，5，6-四氨基嘧啶双盐酸盐为原料，首要与2,3-二溴丙醛缩合，经高铁氰化钾氧化，生成2,4-二氨基-6-溴甲基蝶呤，再与对氨基苯甲酰谷氨酸缩合就可得甲氨蝶呤。
其他功效的药品：
①胸腺嘧啶合成酶控制剂---氟尿嘧啶：代谢过程中很难分解，疗效好，是治疗实体肿瘤的首选药品，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、结肠癌、胃癌、乳腺癌等都有疗效；
②DNA聚合酶控制剂---吉西他滨：能控制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，拥有自我增效的功效，可用于治疗膀胱癌、子宫颈癌、肝胆肿瘤等。
03抗有丝分裂的抗肿瘤药品
控制微管蛋白解聚的药品---多西他赛，商品名：奥名润
△多西他赛结构式多西他赛又名紫杉特尔，是紫杉醇类抗肿瘤药品，因为紫杉醇在其原料红豆杉树中的含量很低，紫杉树的生长亦极其缓慢，并且因为紫杉醇极低的水溶性使其紫杉醇难以制成合适的制剂，因此呢就采用半合成紫杉醇衍生物药品的方式来代替药品紫杉醇发挥药效。多西他赛的水溶性比紫杉醇要好，抗肿瘤谱更加广泛，因此在临床上重点是静脉滴注给药，用所供给的溶媒溶解，而后以氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释滴注。
重点功效机制是经过诱导和促进微管蛋白聚合成微管，同期控制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束，使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不可形成正常的有丝分裂纺锤体，从而控制了细胞分裂的增殖。临床上用于治疗举步晚期或转移性乳腺癌和非小细胞肺癌，与多种药品联合用于治疗多种肿瘤。不良反应有骨髓控制如中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等。
多西他赛的半合成工艺较为繁杂，本章就不予展开介绍。
其他功效类型的药品：
控制微管蛋白聚合的药品---秋水仙碱：重点是能阻碍微管蛋白的聚合反应，阻止纺锤体形成，染色体不可向两极移动，使细胞核结构反常而凋亡，对乳腺癌有明显疗效，临床上亦能够用于治疗宫颈癌，肺癌、胃癌及慢性粒细胞白血病等。
04基于肿瘤细胞信号传导的抗肿瘤药品
蛋白酪氨酸激酶控制剂---甲磺酸伊马替尼，商品名：格列卫
△甲磺酸伊马替尼结构式在《我不是药神》中的治疗慢性白血病的特效药格列卫，其原型便是现实中慢性粒细胞白血病病人的常用药品格列卫，其药物通用名便是甲磺酸伊马替尼。
甲磺酸伊马替尼是由于瑞士诺华机构开发的2-苯胺基嘧啶类的Bcr-Abl酪氨酸激酶控制剂，于2001年首次在美国上市。其重点是经过竞争结合ATP位点，特异性阻止酪氨酸激酶受体自己磷酸化，从而影响细胞信号传导，控制细胞增殖。另外，甲磺酸伊马替尼还可控制血小板衍化生长因子受体（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而控制PDGF和干细胞因子介导的细胞行径[5]。 临床上重点用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期病人；不可手术切除或出现转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）病人。平常的副功效包含会引起病人身体的白细胞和血小板显现减少，可能会导致贫血以及胆红素上升等状况。除此之外，还可能会引起病人显现水肿、体重下降、以及头痛消化不良等症状。
甲磺酸伊马替尼的新合成[6]：
以2-硝基-4-碘甲苯为初始原料，经过还原、加成反应得到中间体4,4与3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到的中间体6进行环合得到要紧中间体7,7与4-(溴甲基)苯甲腈经过烃化反应得到的中间体9经Ullmann反应得到伊马替尼(10)，10与甲磺酸成盐得到目的物甲磺酸伊马替尼(1)。
其他化学结构的药品：
①苯氨基喹唑啉类---拉帕替尼：功效靶点是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶和表皮生长因子受体2（HER2）的双重控制剂，用于治疗乳腺癌、非小细胞癌、胃癌等；
②双芳基脲类---索拉非尼：属于第1个口服多靶点酪氨酸激酶控制剂，主治晚期胃癌，还能够用于治疗晚期非小细胞癌、肝细胞癌等。
3中国抗肿瘤药品数据科研及发展
按照国家癌症中心与国家药物监督管理局药物审评中心（CDE）联合颁布的最新数据，2019年我国肿瘤临床实验项目474项，占所有药品注册临床实验的21.8%；2019年，共有针对11个瘤种的17个抗肿瘤药品在中国获准上市。2019年登记在案的474项抗肿瘤药品临床实验中，其中397项（83.8%）由国内医药公司发起[9]。
日前抗肿瘤药品的开发在选取性地靶向肿瘤细胞、单克隆抗体等方面都有巨大的突破和发展，然则恶性肿瘤还无完全被打败，仍然缺乏有效特异的药品，这对咱们来讲仍然是一个巨大的挑战。
参考文献：
1.CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68（6）：394-424.
2.于长江,余祯阳,张钟膑,等. 多西他赛、盐酸表柔比星联合环磷酰胺治疗乳腺癌的效果研讨[J]. 当代医药论丛,2021,19(8):133-135.
3.Marotti JD, Schnitt SJ. Genotype-phenotype correlations in breast cancer[J]. Surg Pathol Clin, 2018, 11(1): 199-211.
4.唐锋,郑国海,姚其正,等. 新型甲氨蝶呤衍生物的合成[J]. 化学学报,2006,64(3):249-254. DOI:10.3321/j.issn:0567-7351.2006.03.012.
5.胡艾. 甲磺酸伊马替尼的合成工艺科研[D].浙江工业大学,2019.
6.朱菊,李帅,李馨阳,卢国庆,孟繁浩.甲磺酸伊马替尼的合成新办法[J].中国药品化学杂志,2020,30(01):26-29.
7.丁婕,戴旭,孟宪运等.实体瘤疗效评估标准的科研发展[J].中国肿瘤临床与恢复 , 2015,22(9):1150-1152.
8.王君，何智贤.乳腺癌多基因检测及科研发展[J].转化医学杂 志 ,2019,8(1):1-5. 9.黄慧瑶, 吴大维, 王海学, 等. 2019年中国肿瘤药品临床实验发展科研 [J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42（2）：127-132.
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发表于 2024-6-15 11:22:38
