在2000年，cell期刊发布了一篇综述用来归纳过去几十年大众对癌症的认识，并总结出了癌症的六大特征，随着科学技术的发展以及对癌症科研的深入，在2011年，cell期刊又发布了一篇综述，将癌症的特征增多到了十个，此刻大众对癌症的科研方向亦都在这十个特征范围之中，不晓得在将来可否还会归纳出更加多的特征。今天就把癌症的十大特征进行总结，供大众参考。
1 Sustaining Proliferative Signaling（连续的增殖信号）
正常组织小心地掌控促生长信号的产生和释放，这些信号指示细胞进入生长和分裂周期，从而保证细胞数量的稳态，从而维持正常的组织结构和功能。然则癌细胞能够经过多种途径得到连续增殖信号的能力:它们能够自己产生生长因子配体，经过同源受体的表达做出反应，引起自分泌增殖刺激。另一，癌细胞可能会发送信号来刺激支持肿瘤微环境内的正常细胞，后者经过向癌细胞供给各样生长因子来报答。经过加强癌细胞表面表示的受体蛋白水平，亦能够解除对受体信号的调控，使这些细胞对数量有限的生长因子配体产生超反应;一样的结果亦能够经过受体分子的结构改变来促进配体不依赖的激活。生长因子的独立性亦可能来自于这些受体下游的信号通路
构成部分的某个激酶的激活，从而没需经过配体介导的受体激活来刺激这些通路。
2 Evading Growth Suppressors（逃避生长控制信号）
除了拥有诱导和维持积极功效的生长刺激信号的标志性能力外，癌细胞还必要绕过哪些对细胞增殖产生消极影响的强大程序，许多这些程序依赖于肿瘤控制基因的功效。在癌细胞中这些抑癌基因一般突变失活，因此呢失去了对癌细胞增殖的控制功效。况且，由密集的正常细胞群形成的细胞间接触功效可进一步控制细胞增殖，产生融合的细胞单层。要紧的是，这种接触控制在培养的各样类型的癌细胞中都被消除了，这显示接触控制是一种在身体运行以保证正常组织稳态的机制的替代物，这种机制在肿瘤出现过程中被消除。TGF-β以其抗增殖功效而闻名，但在许多晚期肿瘤中，TGF-β信号再也不控制细胞增殖，而是激活一种叫作为上皮-间质转化(EMT)的细胞程序来促进癌细胞远处转移。
3 Resisting Cell Death（抵抗细胞死亡）
肿瘤细胞进化出各样各样的策略来限制或避免凋亡。最平常的是TP53肿瘤控制功能的丧失，这从诱导凋亡的过程中消除了这个重要的损害传感器。另一，肿瘤可能经过增多抗凋亡调节因子(Bcl-2, Bcl-x L)或存活信号(Igf1/2)的表达，下调促凋亡因子(Bax, Bim, Puma)，或阻碍外边配体诱导的凋亡通路来达到类似的效果。避免凋亡机制的多样性可能反映了癌细胞群在向恶性状态进化过程中所遇到的诱导凋亡信号的多样性。
自噬是一种要紧的细胞生理反应，与细胞凋亡同样，正常状况下在低水平的细胞中出现，但在某些细胞应激状态下可被剧烈诱导，其中最显著的是营养缺乏。研究显示，自噬功能缺失的小鼠更易生长出肿瘤，显示自噬是肿瘤生长的一个屏障，然则在癌细胞经历营养缺乏、放射治疗和某些细胞毒性药品时能够诱导自噬水平的上升，这显然是对癌细胞守护，损害而不是加强这些应激诱导状况下的杀伤功效。因此呢自噬对肿瘤细胞和肿瘤发展有相互冲突的功效，这可能是在肿瘤出现的初期控制肿瘤和后期促进肿瘤出现。因此呢将来科研的一个要紧困难将触及阐明决定自噬何时以及怎样使癌细胞存活或引起它们死亡的遗传和细胞生理前提。
坏死细胞的死亡会向周边的组织微环境释放前炎性信号，而凋亡和自噬则不会。因此呢，坏死细胞能够招募免疫系统的炎症细胞，其重点功能是调查组织损害的程度并清除关联的坏死碎片。然而，在肿瘤增生的背景下，多种证据显示免疫炎症细胞能够积极地促进肿瘤，由于这些细胞能够促进血管生成、癌细胞增殖和侵袭性。另外，坏死细胞还能释放生物活性调节因子，如IL-1a，能够直接刺激邻近的活细胞增殖，有可能再次促进肿瘤发展。因此呢初期肿瘤和潜在的侵袭性和转移性肿瘤能够经过忍受必定程度的坏死细胞死亡而得到优良，这般做是为了招募肿瘤促进剂将生长刺激因子带给这些生长中存活的细胞。
4 Enabling Replicative Immortality（能够没限复制）
细胞增殖的两大阻碍衰老和凋亡已然被恰当地解释为要紧的抗癌防御机制，这些抗癌防御机制根植于咱们的细胞中，被用来阻止肿瘤前期和肿瘤细胞的克隆生长。按照这种想法，大都数初期的肿瘤耗尽了它们的复制加倍的天分，并被这些屏障中的一个或另一个阻止了。能够形成肿瘤的罕见变异细胞的最后长生不老归因于它们能够维持端粒DNA足够长的长度，以避免诱发衰老或凋亡，最平常的是经过上调端粒酶的表达，或较少的是经过上调端粒酶的表达来实现，而是经过一种基于重组的端粒维持机制。因此呢，端粒缩短被认为是一种时钟安装，它决定了正常细胞有限的复制潜能，因此呢必要被癌细胞克服。
此刻有证据显示，因为没法表达明显水平的端粒酶，初期癌细胞的克隆常常在多步肿瘤发展过程中相对较早地经历端粒丢失诱发的危险。因此呢，经过运用荧光原位杂交技术(FISH)，已然在癌前生长中发掘了广泛侵蚀的端粒，这亦揭示了端到端染色体融合是端粒失效和危象的信号。这些结果还显示，这些细胞在从完全正常起源的细胞进化过程中，已然经过了海量连续的端粒缩短细胞分裂。因此呢，有些人类肿瘤的发展可能在它们成功变成肉眼可见的肿瘤生长之前就被端粒诱发的危险中止了。
5 Inducing Angiogenesis（诱导血管生成）
和正常组织同样，肿瘤必须营养和氧气的支持，亦必须排泄代谢废物和二氧化碳的能力。由血管生成过程产生的肿瘤关联的新血管就满足了这些需求。在胚胎出现时期，血管的生长包含新的内皮细胞的诞生和它们组装成管(血管出现)，以及从现有的血管中产生新的血管(血管出现)。在成人中，做为伤口愈合和女性生殖周期等生理过程的一部分，血管生成被开启，但只是暂时的。相反，在肿瘤发展过程中，一个血管生成开关几乎总是被激活并保持打开，引起正常静止的血管系统持续地长出新的血管，帮忙维持肿瘤的生长。海量令人信服的证据显示，血管生成开关是由于诱导或控制血管生成的因子掌控的。这些血管生成调节因子中的有些是信号蛋白，它们与血管内皮细胞表面的刺激或控制受体结合。血管生成诱导剂和控制剂的原型分别是血管内皮生长因子- a (VEGF-A)和血栓反应蛋白-1 (TSP-1)。
6 Activating Invasion and Metastasis（侵袭和远处转移）
侵袭和转移的多过程过程被图式化为一系列离散过程，一般叫作为侵袭-转移级联。这种描述设想了一系列的细胞生物学变化，从局部侵袭起始，而后癌细胞进入周边的血液和淋巴管，癌细胞经过淋巴和造血系统运输，接着癌细胞从血管腔逃逸到远处组织的实质(渗出)，形成小的癌细胞结节(微转移)，最后微转移病灶生长成肉眼可见的肿瘤，这一过程被叫作为定植。
一种被叫作为上皮-间充质转化(EMT)的生长调节程序已然作为一种明显的手段，经过它，转化的上皮细胞能够得到入侵、抵抗凋亡和传播的能力。在癌细胞侵袭和转移的过程中，这种多层面的EMT程序能够在不同程度上被短暂或稳定地激活。
越来越显著的是，癌细胞和肿瘤基质细胞之间的相互功效参与了侵袭性生长和转移的能力得到过程。例如，肿瘤基质中存在的间充质干细胞(MSCs)已被发掘分泌CCL5/RANTES以响应癌细胞释放的信号;而后CCL5在癌细胞上相互功效，刺激侵袭行径的出现。肿瘤周边的巨噬细胞可经过供给基质降解酶如金属蛋白酶和半胱氨酸组织蛋白酶等促进局部侵袭。
7 Genome Instability and Mutation（基因组不稳定和突变）
以上所列举的多种特征的获取在很大程度上取决于肿瘤细胞基因组的一系列改变。简单地说，某些突变基因型赋予了细胞亚克隆的选取性优良，使它们能够在局部组织环境中最后占据优良地位。因此呢，多过程的肿瘤发展能够描述为连续的克隆扩增，每一个克隆扩增都是由于偶然得到一个功能突变基因型触发的。由于遗传表型，如肿瘤控制基因的失活，亦能够经过表观遗传机制如DNA甲基化和组蛋白修饰得到，有些克隆扩增很可能是由于影响基因表达调控的非突变性变化触发的。
8 Tumor-Promoting Inflammation（炎症促发肿瘤）
病理学家早就认识到，有些肿瘤被免疫系统固有和适应性免疫细胞密集浸润，从而反映非肿瘤性组织中产生的炎症前提。随着准确识别免疫系统不同细胞类型的更好标记的显现，此刻很清楚，几乎每一个肿瘤病变都含有免疫细胞，其密度从仅有细胞类型特异性抗体才可检测到的微小浸润到即运用标准组织化学染色技术亦能显著检测到的大炎症。历史上，这种免疫反应很大程度上被认为反映了免疫系统试图根除肿瘤，确实，越来越多的证据显示，抗肿瘤反应对许多类型的肿瘤产生了压力，以逃避免疫破坏。
炎症和癌症发病机制之间的交叉科研蓬勃发展，产生了海量和令人信服的证据，证明了先天免疫系统中的免疫细胞对肿瘤发展拥有要紧的功能促进肿瘤的功效。经过向肿瘤微环境供给生物活性分子，炎症能够促进多种标志性功能，包含维持增殖信号的生长因子、限制细胞死亡的存活因子、促血管生成因子、促进血管生成的细胞外基质修饰酶、侵袭、转移和诱导信号，引起EMT和其他标志性促进程序的激活。
9 Reprogramming Energy Metabolism（代谢重编程）
表率肿瘤疾患本质的慢性和经常不受掌控的细胞增殖不仅包含对细胞增殖的不受掌控，况且还包含相应的能量代谢调节，以促进细胞的生长和分裂。在有氧前提下，正常细胞处理葡萄糖，首要在细胞质中经过糖酵解生成丙酮酸，而后在线粒体中生成二氧化碳;在厌氧前提下，糖酵解是有利的，相对较少的丙酮酸被发送到耗氧线粒体。OttoWarburg首要观察到癌细胞能量代谢的一个反常特征:即使在氧气存在的状况下，癌细胞亦能够经过将能量代谢重点限制于糖酵解，从而重新规划其葡萄糖代谢，从而产生能量，从而引起一种被叫作为有氧糖酵解的状态。因为糖酵解产生ATP的效率相对较低，相针对线粒体氧化磷酸化而言，癌症细胞中糖酵解转换的功能原理尚不清楚。新的理论显示增多的糖酵解准许糖酵解中间体转移到各样生物合成途径，包含生成核苷和氨基酸的途径;这反过来又促进了组装新细胞所需的大分子和细胞器的生物合成。
有趣的是，有些肿瘤被发掘含有两种不同能量产生途径的癌细胞亚群。一个亚群由分泌乳酸的葡萄糖依赖(warburg效应)细胞构成，而第二个亚群的细胞优先进口和利用邻居产生的乳酸做为她们的重点能量源自，利用部分柠檬酸循环。这两个群体显然是共生的:低氧的癌细胞依靠葡萄糖做为燃料，分泌乳酸做为废物，这些废物被它们氧含量更高的细胞优先用作燃料。
10 Evading Immune Destruction（免疫逃逸）
关于肿瘤形成的第二个尚未处理的问题触及免疫系统在抵抗或根除初期肿瘤、晚期肿瘤和微转移的形成和发展中所起的功效。长时间存在的免疫监测理论认为，细胞和组织受到时刻警觉的免疫系统的连续监测，这种免疫监测负责识别和消除绝大都数初期癌细胞和新生肿瘤。按照这一规律，实体肿瘤以某种方式设法避免被免疫系统的各个分支发掘，或能够限制免疫杀死的程度，从而避免被根除。在免疫缺陷个体中某些癌症的明显增多似乎证实了肿瘤免疫缺陷监测的功效。然而，其中绝大都数是病毒诱发的癌症，这显示这类癌症的掌控在很大程度上一般依赖于减少受感染个体的病毒包袱，部分是经过消除受病毒感染的细胞。因此呢，这些观察似乎对免疫系统在限制80%的非病毒病因肿瘤形成中的可能功效无什么帮忙。然而，近年来，来自基因工程小鼠和临床流行病学的越来越多的证据显示最少在某些非病毒诱发的癌症中，免疫系统是肿瘤形成和发展的要紧屏障。
当经过基因工程使免疫系统的各样成份缺乏的小鼠被评定致癌肿瘤的发展时，观察到与免疫正常的对照组相比，免疫缺陷小鼠的肿瘤显现得更频繁和/或生长得更快。尤其是，CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)、CD4 + T h 1辅助T细胞或自然杀伤细胞(NK)的生长或功能缺陷均引起肿瘤发病率显著增多;另外，同期存在T细胞和NK细胞免疫缺陷的小鼠更易病患癌症。结果显示，最少在某些实验模型中，免疫系统固有的和自适应的细胞臂都能够对免疫监测和肿瘤根除做出明显贡献。
参考文献：Hallmarks of Cancer: The Next Generation
发表于 2024-6-15 10:49:46
