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说到肝癌，大众都不陌生。它在新发性癌症和致死性癌症榜单中都名列前五。
而博主今天想和你聊的肝内胆管癌，是第二大原发性肝癌，亦是预后最差的肿瘤之一，大部分病人在确诊时已处在晚期，日前仍缺乏有效的治疗手段。
为何它的治疗这么难？
由于它发病隐匿，侵袭性强，况且不同病人的肿瘤异质性极高。已有的科研发掘，不仅不同的病人拥有不同的免疫微环境，乃至同个病人的病灶中不同区域的肿瘤微环境亦大有不同，这亦是肝内胆管癌肿瘤耐药的重点原由之一。因此，认识免疫微环境对治疗拥有重要功效。
近期，复旦大学附庸中山医院联合深圳华大生命科学科研院（以下简叫作“华大科研院”）在Cancer Discovery（影响因子：38.272）上发布最新成果，基于来自45例病人的207份肝内胆管癌多区域样本，整合全外显子测序、转录组测序、TCR测序及多色组化等技术，揭示了肿瘤细胞和免疫微环境的互作规律，为肝内胆管癌精细的个体化免疫联合治疗带来了新期盼。 
Cancer Discovery 官网截图
肿瘤其实并不仅有肿瘤细胞，它就像一个战场，同期还包括了浸润的免疫细胞、间质细胞和微血管等，咱们亦叫作之为肿瘤免疫微环境。
在这个“战场”里，免疫细胞会针对性地识别肿瘤细胞，并将其清除掉。然则，肿瘤细胞亦不是这么好欺负的，它会经过各样手段，躲避免疫细胞的“围剿”，最后肆意生长（咱们把这个过程叫做免疫逃逸）。不同肿瘤拥有不同的免疫微环境特点和免疫逃逸机制，对免疫治疗产生不同潜在效果。  为了阐明免疫微环境是怎样影响肝内胆管癌的发展进程，认识肿瘤细胞和免疫细胞“相爱相杀”的过程，促进肝内胆管癌个体化靶向和免疫治疗的科研，科研者对以上45位病人手术切除的肝内胆管癌样本进行了多区域取样（每位病人选择4-6个区域），利用免疫基因组学分析发掘，肝内胆管癌不仅在基因组水平表现出极高的肿瘤内异质性，并且在免疫微环境水平亦存在巨大差异。因此呢，按照病人病灶中的浸润免疫细胞含量，科研者将病人分为了三种免疫类型：低免疫浸润、高免疫浸润和异质性免疫浸润，并且按照这三种类型的特点，给出了意见的免疫治疗方式：
类型一：高免疫浸润肿瘤  疲惫的免疫细胞 VS “狡猾”的肿瘤细胞特征：这类型病人的肿瘤虽然浸润较多拥有杀伤能力的免疫细胞，但却有海量的免疫细胞显现疲惫状态（细胞耗竭），发挥不出本来的免疫杀伤功能，同期，肿瘤细胞还很“狡猾”，经过“变装”（人类白细胞抗原等位基因杂合性缺失和抗原呈递关联基因的拷贝数丢失），使自己不易被免疫系统识别。意见治疗方式：免疫治疗协同化疗为主的联合治疗方式。
类型二：低免疫浸润肿瘤 肿瘤细胞来势凶猛 免疫细胞“兵力”不足特征：肿瘤样本含有海量的恶性肿瘤细胞，然则免疫细胞含量尤其少，呈现“兵力”不足。同期，肿瘤细胞经过另一种形式的“变装”（主克隆新抗原拷贝数的主动丢失），使免疫细胞难以发掘自己，最后放任肿瘤细胞的生长。意见治疗方式：必须相应的靶向治疗联合免疫治疗。
类型三：异质性免疫浸润肿瘤 同期具备以上两种状况特征：存在高免疫浸润的区域和低免疫浸润的区域，环境更为繁杂，同期，肿瘤细胞采用了主克隆新抗原表达沉默的策略来逃避免疫细胞的识别（对，这是肿瘤细胞第三种形式的“变装”）。意见治疗方式：免疫治疗协同表观调节剂的联合治疗方式。
另一，综合以上肿瘤的免疫逃逸机制特点，科研者将肝内胆管癌分为了免疫低逃逸和免疫高逃逸两组，肿瘤免疫逃逸能力强（高逃逸）的病人预后更差，这在日前已有数据库CPTAC和TCGA肝内胆管癌队列中均得到验证，为肝内胆管癌的预后分型供给了新的视角，助力病人预后预测。
综上，本项科研描绘了肝内胆管癌的肿瘤免疫微环境的相互功效过程，揭示了基因突变对免疫微环境的影响以及免疫微环境中的逃逸机制，为不同类型病人的治疗供给方向，为新型免疫治疗策略的研发供给了新的线索。
复旦大学附庸中山医院高强教授、华大科研院吴逵副科研员和复旦大学附庸中山医院樊嘉院士为本文一起通讯作者。复旦中山医院博士生林友培、华大科研院生物信息副科研员彭丽花、复旦中山医院董良庆博士、华大科研院生物信息副科研员刘栋兵为本文一起第1作者。
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发表于 2024-6-13 18:15:03
