1、阿尔茨海默氏病AD疾患介绍
AD，Alzheimers disease，即阿尔茨海默病症，是一种神经退行性疾患，其特征是大脑内侧颞叶和新皮质区域中淀粉样蛋白-β肽A形成的神经炎斑块和神经原纤维缠结，临床表现为缓慢发展的认知和行径阻碍，如记忆丧失、判断力下降、心情性格和行径改变、认识混乱、沟通和说话困难等。
阿尔茨海默病症AD的发掘最早可追溯于1906年，Alois Alzheimer接诊了一位“奥秘疾患”并伴有痴傻症状而病人，经过检测发掘其大脑存在淀粉样斑块和缠结的纤维束。此后这便作为阿尔茨海默病AD诊断的标志。阿尔茨海默病症AD是最平常的痴傻症，占病例的60-70%，其余的还有血管性痴傻（17%）、VaD和AD混合（10%）、路易体DLB痴傻（4%）、额颞叶痴傻FTD（2%）及其它痴傻3%。
 健康大脑和阿尔茨海默病 (AD) 大脑 的大脑和神经元的生理结构
2、发病率及市场规模
据世界卫生组织数据表示，全世界日前有约5500万阿尔茨海默病病人，预计2030年这一数字将增多到7800万人，2050年将增多到1.39亿人。与痴傻症关联的花费预计增多一倍以上，从2019年的每年1.3万亿美元增多到2030年的2.8万亿美元。
阿尔茨海默病AD已作为一个日益严重的全世界公共卫生问题，给社会和家庭带来严重的经济和疾患包袱。GlobalData数据表示，预计八个重点市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的阿尔茨海默病AD市场将以20%的复合年增长率强劲增长，从2020年的22亿美元增至2030年的137亿美元。
中国AD患病人数约占全世界数量的四分之一。据《中国阿尔茨海默病报告2021》表示，中国阿尔茨海默病AD病人人数已超1300万，发病率还将随着老龄化趋势加剧而持续增多，2035年预计超过1600万人，2050或将超4000万人，日前已跻身于我国五大死因之列。我国阿尔茨海默病AD经济包袱则达到1.6万亿元每年。
3、阿尔茨海默病AD治疗药品
日前阿尔茨海默病AD全世界已准许的药品分为两类。第1类为改变初期阿尔茨海默病病人疾患发展药品，此类药品经过跟踪疾患过程的基本生物学来减缓疾病发展，目的是减缓阿尔茨海默病病人记忆力、思维力以及功能的衰退。阿杜那单抗Aducanumab、仑卡奈单抗Lecanemab是其典型表率。
1.阿杜那单抗Aducanumab
阿杜那单抗Aducanumab 是一种抗淀粉样蛋白抗体静脉输注疗法，每月进行一次。已得到 FDA 的加速准许，用于治疗初期阿尔茨海默氏病，包含身患轻度认知阻碍或因阿尔茨海默氏病而身患轻度痴傻症且已确认大脑中 β-淀粉样蛋白上升的病人。
阿杜那单抗Aducanumab 是第1个证明从大脑中去除β-淀粉样蛋白可减少初期阿尔茨海默病病人认知和功能下降的疗法。但因其上市是基于脑内淀粉样斑块清除这一替代终点，不是CDR-SB等痴傻评定量表，诱发了剧烈的争议，美国多地卫生系统、医疗公司拒绝运用该药，2022年这款药品的全年营销额仅为480万美元，制造商 (Biogen) 计划于2024年停产。
 抗淀粉样蛋白功效机制
2.仑卡奈单抗Lecanemab
仑卡奈单抗Lecanemab每两周给药一次，日前已得到 FDA 的完全准许，用于治疗初期阿尔茨海默病，包含身患轻度认知阻碍或因阿尔茨海默病而身患轻度痴傻症且已证实大脑中β-淀粉样蛋白上升的病人。日前尚没关于在疾患初期或晚期起始治疗的安全性或有效性数据。Lecanemab 是第二种证明从大脑中去除 β-淀粉样蛋白可减少初期阿尔茨海默病病人认知和功能下降的疗法。
第二类为能够暂时缓解阿尔茨海默病痴傻症某些症状（记忆和思维）的药品。随着阿尔茨海默病的发展，脑细胞死亡，细胞之间的连接丢失，引起认知症状恶化。虽然这些药品不可阻止阿尔茨海默病对脑细胞导致的损害，但能够经过影响某些参与大脑神经细胞之间传递信息的化学物质，在有限的时间内帮忙减轻或稳定症状。
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1.胆碱酯酶控制剂
胆碱酯酶控制剂用于治疗与记忆、思维、语言、判断和其他思维过程关联的症状。这些药品可防止乙酰胆碱的分解，乙酰胆碱是一种对记忆和学习很要紧的化学信使。这些药品支持神经细胞之间的通讯。最常用的胆碱酯酶控制剂是多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏。虽然耐受性良好，但一般显现包含恶心、呕吐、食欲不振和排便频率增多等副功效。
多奈哌齐（Donepezil）是第二代AChEI，被认为是AD治疗的主导药品。多奈哌齐可逆地与乙酰胆碱酯酶结合并控制乙酰胆碱水解，从而引起突触处的乙酰胆碱浓度更高。该药品耐受性良好，拥有与胃肠道和神经系统关联的轻微且短暂的胆碱能副功效。
据药融云数据库表示，国内盐酸多奈哌齐仿制药过评公司12家，2022年全国医院终端营销额3.8亿元，比最高值2019年9.68亿元下降67.43%。国内盐酸多奈哌齐市场集中度较高，卫材机构2022年市占率达60%，其次为浙江华海药业20.79%及植恩生物15.53%。
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2.谷氨酸调节剂
谷氨酸调节剂用于改善记忆、重视力、推理、语言和执行简单任务的能力。这种药品经过调节谷氨酸的活性发挥功效，谷氨酸是一种不同的化学信使，有助于大脑处理信息。如美金刚，其副功效包含头痛、便秘、认识混乱和头昏。
美金刚是NMDAR的低亲和力非竞争性拮抗剂，可防止参与 AD 病例神经毒性的谷氨酰胺能系统过度激活。美金刚单独或与AChEI联合用于治疗中度至重度AD。该药品安全且耐受性良好，它阻断兴奋性受体而不干扰正常的突触传递，由于美金刚的亲和力低，它被高浓度的谷氨酸快速从NMDAR上取代，从而避免了长期的阻断。
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4、阿尔茨海默病AD开发动态
药融咨询报告指出：全世界开发较为热门，存在多个药品类型触及多个靶点，但整体药品研发失败率较高。AD发病机制日前仍在探索中，但Aβ(β-amyloid peptides)做为AD发病过程中的核心因子位列第1，日前Aβ、Tau、ACHE、NMDAR是开发最为热门的四个靶点且有药品已获准上市，但众多初期药品选取其它靶点且均处在初期周期，日前整体AD的药品研发难度依旧较高，AD药品失败率超过60%。
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AD是CNS最热门的治疗行业，头部公司较为集中且多个重磅药品均已上市数年，如灵北美金刚胺2000年获准、卫材多奈哌齐1997年获准、诺华卡巴拉汀1997年获准、Sopharma加兰他敏2000年获准，头部公司将面临挑战。
在中国多个公司已布局AD。如海正药业AD-35和先声药业PQ912已进入临床二期周期，恒瑞医药自主开发的抗Aβ单克隆抗体SHR-1707注射液，已完成为了Ⅰ期临床头例病人入组及给药。除此之外，绿谷制药、华海药业、植恩生物、海正药业、东阳光等公司在积极布局AD行业。随着基因工程、分子生物学、化学生物学等新技术在中国AD药品开发行业中的应用逐步得到推广，将来AD是CNS最有潜能的细分行业之一。
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发表于 2024-6-5 16:54:00
