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日前，公认有效的肿瘤疗法综合有效率常常在30%上下，少有超过40%。确诊为癌症后，应该怎样对病人进行治疗？针对大夫而言，虽然有各样临床实践指南指点治疗方法的选取，但一般来讲并无统一的标准答案。尤其是针对癌症晚期病人，治疗方法经常要靠持续试错。
4月8日，国际期刊《细胞·干细胞》发布的一项临床科研结果显示，一种肿瘤样细胞簇（PTCs，简叫作微肿瘤）模型能够精细预测肿瘤药品疗效，准确率达到89%。这项科研由北京大学将来技术学院副院长、教授席建忠团队，与上海市胸科医院姜丽岩团队、北京大学肿瘤医院吴楠团队、北京协和医院刘洪生团队、河北省肿瘤医院丁翠敏团队、北京基石生命等关联团队联合开展。
怎样经过提前试药让肿瘤诊疗有效率大幅加强？微肿瘤模型能够真正做到指点临床用药的原理又是什么？科技日报记者专访了关联专家。
寻找提前模拟诊疗效果的病人“替身”
过去因为治疗手段有限，放疗、化疗和手术治疗曾经被叫作为肿瘤诊疗的“三板斧”，施展之后就没了“后招”。随着生物技术的发展，如今持续有新的诊疗办法诞生，让“不治之症”有了治愈期盼。日前，临床上已有免疫细胞治疗、抗体偶联药品治疗、控制剂小分子靶向药品治疗等新疗法，以及这些疗法的联合治疗手段。
但新的问题亦随之而来。新疗法的治疗效果常常因人而异，例如治疗黑色素瘤的CAR-T疗法，在临床实验中亦会给有些病人带来细胞因子风暴，继而危及生命。因为肿瘤细胞千变万化，人们发掘，不会存在一种疗法对所有肿瘤细胞都有效。但那些疗法能控制肿瘤，那些又会引起糟糕的超期发展？在病人试药前，疗效常常难以准确预估。
怎样不让病人在开展肿瘤治疗时像“开盲盒”？“咱们必要在病人试药前打开‘盲盒’。”席建忠说，临床急需一种能够模拟诊疗效果，帮病人试药的“替身”。
始终败兴，寻找病人“替身”的科研始终在开展，从分子层面到细胞层面再到实验动物。例如DNA测序技术，能经过测序对肿瘤病人开展针对错误基因的靶向治疗。但因为有些肿瘤的出现并非由单个基因导致，因此呢这种办法的适用范围受限。
“在体外构建肿瘤类器官的方式亦被认为能够预测癌症的治疗效果。但因为肿瘤类器官的培养过程必须一种要紧成份，即基质胶或其他细胞外基质替代品，因此呢含有可能影响实验重现性的不确定原因，日前距离临床应用还有必定距离。”席建忠说，团队此前亦平行开展和尝试过关联技术路线，但因为效果不睬想未能推进。
维持各类细胞的生命分子“联络线”
为了让体外模拟肿瘤细胞准确“复盘”药品的功效，席建忠认为，一切要向临床看齐，肿瘤细胞的模型越接近临床实质，试药就越准确。然则，离开病人身体的肿瘤细胞能存活下去已属很难，让细胞不出现变化则更加困难。
“倘若将肿瘤细胞从身体取出，脱离了生长环境的肿瘤细胞内部的信号通路、重要因子都会出现变化，很难进行干涉。”席建忠介绍，在重新梳理分子生物学、免疫生物学等基本理论后，他认识到，免疫与肿瘤的出现互为依托，这亦是为何近年来肿瘤微环境越来越受到学术界注意。
和肿瘤类器官、肿瘤细胞系、3D打印肿瘤细胞等其他模拟肿瘤细胞的技术体系不同，席建忠团队构建的微肿瘤模型中不仅含有肿瘤细胞，还包含内源性基质细胞、免疫细胞等多种细胞。“不同类别细胞在身体形成生命分子‘联络线’，在咱们的微肿瘤模型中仍旧是活跃的。”席建忠说，为了保持这种活跃度，团队进行了海量探索和实践。
最初，团队科研运用的是病人进行检测后，医院用不上的胸腹水、病理检测的剩余样本等。在对这些样本进行了通常流程的质检后，团队起始寻找让肿瘤细胞尽可能维持原状的培养前提。“咱们经过分析培养细胞与身体肿瘤组织间的信号通路差异，筛选出各样信号通路调控因子以及小分子控制剂。”论文第1作者、北京大学将来技术学院博士后尹申意介绍，“配方”的摸索耗费了团队海量时间。细胞表面的膜蛋白大概4000—6000个，细胞与细胞之间的“联络”通道不可胜数，包含生长因子在内的小分子物质调配，针对肿瘤簇形成会产生多样的影响。
在海量的实验中，与临床效果相近、让肿瘤离体培养后不失真是科研团队锚定的目的。为此，团队一改在成果转化时才与临床大夫合作的既定模式，在开展科研初期就与临床大夫开展紧密合作。“咱们从病人治疗初期就开展伴同科研，跟踪咱们的分析效果与临床治疗效果可否贴合。”席建忠说，构建微肿瘤模型很像训练人工智能大模型，必要要经过临床实践学习和比较才可做到与真实状况贴近。
当摸索的“配方”起始与临床诊疗结果越来越一致时，团队起始对微肿瘤模型开展分析。“咱们发掘，经过培养后打散的操作，肿瘤细胞会自发凝结成球形，免疫细胞和肿瘤细胞混合的部分则自发凝结成葡萄状、棉花状等各样形态。”尹申意说，“显微镜下能清晰地看到肿瘤与免疫的‘较量’在继续，这显示咱们的培养成功做到离体仿真。”
在多个癌种中验证应用可行性
此前，科研团队曾与国内10多家医院开启临床科研，为包含肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等在内的十几个癌种的诊疗供给精细用药指点服务。“这次科研是咱们在非小细胞肺癌病人中开展的一次系统性科研。”席建忠介绍，临床验证的结果进一步证明了团队创新策略的有效性。微肿瘤模型体系抛弃了基质胶在肿瘤细胞培养中的功效，选择其他方式做替代，进一步保存了肿瘤微环境，让预测结果更准确。
为了满足临床需求，团队测试了一系列培养器件基底亲憎水等性质对培养的影响，发展出微型高通量培养和筛选芯片。这里基本上，团队能够在10天内为病人开展100—5000次药品测试。此次科研共为283名病人创立了非小细胞肺癌微肿瘤模型，并以模型为基本开展化疗药品及免疫药品敏锐性检测。经临床双盲实验验证，预测药品疗效准确率为89%，充分展现了微肿瘤模型用于个性化精细治疗的可行性。
“当前经过体外模型进行精细治疗指点的技术较多，然而大多未得到临床实践的验证和证明。”席建忠坦言，实验室的科研成果要开展临床转化必须满足3个前提：首要是准确率；其次是效率，倘若模型构建和筛选必须数月时间，肿瘤病人等不起；最后是技术要能够进行标准化，便于临床推广。
为了加速这一技术的临床应用，去年，来自国内医院多个癌种行业的37位专家一起形成为了《微肿瘤模型构建及其药敏检测技术中国专家共识（2023年版）》，为该模型在基本研究、医药开发以及肿瘤精细医疗领域中的应用与发展奠定基本。
“再过一段时间，咱们参与的17个临床科研都会持续发回科研成果。”席建忠说，关联科研大多已开展数年，对几百个案例进行跟踪科研，涵盖都数实体肿瘤类型，同期触及肿瘤发展不同期期病人和临床治疗进程的不同周期。届时，结果将进一步验证该模型针对精细用药指点的准确性和有效性。
文/张佳星
（科技日报）
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发表于 2024-5-26 18:30:18