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近期，《自然》（Nature）在线发布了上海交通大学医学院附庸仁济医院上海市肿瘤科研所与荷兰癌症科研所的合作成果。
该科研经过基因敲除筛选技术CRISPR-Cas9结合高通量化合物筛选，首次发掘可经过诱导TP53突变的肝癌细胞，使之出现衰老，从而特异清除肝癌细胞，同期对正常生长细胞没影响的肝癌治疗策略。
同期，团队创新性地阐述了“组合拳式（One-two punch）”肝癌治疗模式，有望为肝癌治疗供给新思路。
期刊通讯作者之1、仁济医院上海市肿瘤科研所科研员覃文新介绍，肝癌是一种多基因参与、多原因介导、病理机制繁杂的恶性肿瘤。“按照最新的肝癌流行病统计数据表示，东亚地区肝癌发病率约为35.5/10万人，是全世界的肝癌高发区，而我国更加是重灾区。全世界每年新增病例约85万例、死亡病例约80万例，其中中国的新增病例与死亡病例约占全世界总数的一半。在所有瘤种中，肝癌出现率位列第4位、死亡率位列第3位。”
他解释，肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的重点类型，约占肝癌病人的85%至90%。针对初期肝癌，手术切除和肝移植仍是最为有效的治疗手段。然而，因为肝癌初期诊治困难，病情发展快、预后较差，大部分病人确诊时已失去了手术机会。
近10年来，随着基因组测序技术的高速发展和广泛应用，人们对肝癌基因组特性有了较为深入的认识，许多信号通路中关联基因的突变与肝癌出现发展密切关联，然而与肺癌平常的表皮生长因子受体（EGFR）突变等不同，肝癌的重点突变类型并不可直接做为有效的药品靶点，亦就寓意着没成药性。“在日前的临床诊疗中，多靶点药品索拉非尼和乐伐替尼是中晚期肝癌病人的标准疗法，然而其临床疗效非常有限。”覃文新说。
除了缺少有效药品靶点，肝癌的化疗药品亦存在着许多问题。“长时间败兴，抗肿瘤化疗药品大多针对细胞增殖特点而开发，如平常的氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇等，这就引起一个问题：在杀死肿瘤细胞的同期，这些药品亦杀死了人身体增殖更新的正常组织细胞。如造血系统细胞、小肠上皮细胞、毛发上皮细胞等。”覃文新告诉记者，化疗病人显现的海量脱发、食欲不振、血小板数量骤降等，其实都是因此呢诱发的结果，且“杀敌一千，自损八百”的化疗药品仅能非常有限地延长肿瘤病人的存活期，并非最佳选取。
可否能找到一种办法，在精细消灭肿瘤细胞的同期不影响正常细胞增殖呢？为此，科研团队利用肝癌细胞的自己特点（如TP53突变），首要特异地将肝癌细胞诱导进入某种特定状态（如让细胞衰老），使得该状态下的肝癌细胞存在得到性弱点，再按照该弱点进行药品筛选。
“咱们将此策略叫作为‘组合拳式’肝癌治疗模式。第1招类似拳击的‘虚招’，即利用肿瘤细胞存在的特异突变，将其特异地诱导到某种特定状态，如细胞衰老状态，使肿瘤细胞露出‘破绽’，而对人身体其它增殖的正常细胞无影响或影响较小；接下来的的第二招‘实招’，即特异地将衰老的肿瘤细胞清除掉。”
那样，怎样让肝癌细胞衰老呢？本研究中，团队运用基于激酶组学的CRISPR-Cas9基因敲除筛选技术，探索影响肝癌细胞增殖和存活的潜在靶点，再经过小规模化合物筛选特异诱导肝癌细胞衰老，但对正常细胞没显著功效的化合物。
科研首次发掘细胞分裂周期激酶（CDC7）控制剂能特异地诱导TP53突变肝癌细胞衰老，而对TP53野生型肝癌细胞和正常细胞没衰老诱导功效。在肺癌和结肠癌细胞中，亦观察到了类似实验结果。据说，TP53突变的病人约占肝癌病人的35%至40%，这亦寓意着，该科研或对全世界每年逾30万新发病人带来新福音。
在第1招成功诱导肝癌细胞特异性出现衰老的基本上，团队再经过高通量化合物筛选特异促进衰老细胞死亡的化合物。科研发掘，日前临床治疗抑郁症的药品舍曲林能够特异地促进衰老肝癌细胞凋亡，“它可经过下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路促进衰老肝癌细胞凋亡。”
日前，团队已在肝癌动物模型中证实，CDC7控制剂和mTOR控制剂联合运用，能明显控制肝癌发展，其功效明显优于多靶点药品索拉非尼等。“日前，CDC7控制剂和mTOR控制剂均已处在临床实验周期，有望为肝癌治疗供给新办法。”覃文新透露，若临床实验取得积极效果，将来关联药品将重点用于中晚期肝癌病人的诊疗。
René Bernards教授、Leila Akkari助理教授和覃文新科研员为论文一起通讯作者，仁济医院上海市肿瘤科研所王存博士、金浩杰博士与荷兰癌症科研所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士为一起第1作者，上海交通大学医学院附庸仁济医院上海市肿瘤科研所为第1单位。该科研得到了来自欧洲科研理事会、国家自然科学基金委员会、上海交通大学医学院以及仁济医院的基金帮助。
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发表于 2024-5-26 05:07:24
