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作者：Sophia
导读：自enfortumab vedotin获准用于治疗尿路上皮癌败兴，Nectin-4抗体-药品偶联物（ADC）的科研和研发大大加快。
2024年4月25日，复旦大学章旭耀、叶定伟、鞠佃文一起通讯在期刊《Cell Death & Disease》上发布科研论文“A potential strategy for bladder cancer treatment: inhibiting autophagy to enhance antitumor effects of Nectin-4-MMAE”，在这项科研中，咱们利用 Nectin-4-MMAE （DAR4），一种 I/II 期实验中的 Nectin-4 ADC 来阐明这些问题。Monomethyl auristatin E （MMAE） 是一种拥有高细胞毒性的微管控制剂，广泛用于 ADC 的有效载荷。在体外和身体环境中，咱们的科研结果显示，Nectin-4-MMAE对人类膀胱癌细胞表现出明显的细胞毒性。更要紧的是，咱们发掘自噬是由于Nectin-4-MMAE触发的。值得重视的是，自噬控制剂与Nectin-4-MMAE联合运用可进一步加强Nectin-4-MMAE的抗肿瘤功效。咱们的科研结果显示，控制自噬加强了Nectin-4-MMAE的抗肿瘤功效，强调了利用Nectin-4-MMAE和自噬控制剂的联合治疗办法更有效的膀胱癌治疗的潜能。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06665-y
科研背景
01
抗体-药品偶联物（ADC）近年来取得了重大发展，尤其是在治疗Her-2阳性实体瘤方面。做为一种在多种癌症类型中反常表达的I型跨膜蛋白，nectin-4（亦叫作为PVRL4）已作为ADC开发的非常有前途的靶点。Enfortumab vedotin （EV） 是第1个得到 FDA 准许的用于转移性尿路上皮癌的 nectin-4 ADC。然而，在 EV-301 中，一项全世界、开放标签的 EV III 期实验，~30% 的病人未能从 EV 中获益。同期，对ADC的初级和次级耐药性似乎是不可避免的。据报告，在各样ADC中，抗原下调和药品转运受损。因此呢，挖掘潜在的机制并最大限度地发挥ADC的潜能以造福更加多病人仍然是一个亟待处理的问题。
自噬，尤其是大自噬（macroautophagy），是一种保守的细胞过程，经过形成双膜自噬体参与受损细胞器或蛋白质的降解。这些自噬体随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，促进其内容物的降解。细胞能够经过自噬在营养有限或压力的状况下忍受和存活。多项科研显示，自噬可能在初始周期做为癌细胞对药品治疗导致的压力反应的守护机制。相反，过度的自噬会引起自噬细胞死亡，使自噬作为一把双刃剑。在关于ADC治疗和自噬的有限科研中，自噬在ADC治疗中的可变功效尚不清楚。因此呢，Nectin-4 ADC可否诱导自噬以及自噬在Nectin-4 ADC治疗中的功效针对加强Nectin-4 ADC的治疗效果拥有要紧道理。
科研结果
02
在这项科研过程中，咱们发掘自噬在Nectin-4-MMAE治疗过程中是一种细胞守护机制，并提出了一种加强Nectin-4-MMAE在膀胱癌中的抗肿瘤功效的策略。Nectin-4-MMAE在30分钟内快速内化到膀胱癌细胞中并释放MMAE，诱导半胱天冬酶介导的细胞凋亡出现并引起肿瘤细胞生长的控制。转录组学表示，用Nectin-4-MMAE处理的膀胱癌细胞中的自噬关联基因出现了明显改变，这显示自噬被Nectin-4-MMAE激活。另外，经过对自噬体累积的超微结构分析、自噬通量的免疫荧光以及免疫印迹自噬标记蛋白 SQSTM1 和 LC3 I/II 来表征自噬活化。要紧的是，经过LY294002和氯喹控制自噬明显加强了 Nectin-4-MMAE 在膀胱癌细胞中的细胞毒性功效。另外，咱们检测到 AKT/mTOR 信号级联参与 Nectin-4-MMAE 诱导自噬。Nectin-4-MMAE和自噬控制剂的组合在HT1376异种移植肿瘤模型中表示出加强的抗肿瘤功效。在接受单剂量Nectin-4-MMAE后，与仅接受一种治疗的组相比，接受联合治疗的组表示出肿瘤体积明显减小。值得重视的是，联合治疗组中的一只小鼠实现了肿瘤的完全缓解。H&E染色和免疫组化（裂解半胱天冬酶-3，ki67）显示，联合组的细胞凋亡和坏死明显增多。这些发掘证明了自噬在Nectin-4-MMAE治疗过程中的细胞守护功效，并强调了Nectin-4-MMAE与自噬控制剂联合治疗膀胱癌的潜能。
科研结论
03
综上所述，Nectin-4-MMAE经过膀胱天冬酶依赖性细胞凋亡在膀胱癌细胞中表示出抗肿瘤功效。这里过程中，在 HT1376 和 SW780 细胞中均观察到 Nectin-4-MMAE 诱导自噬。咱们的科研进一步强调了自噬在Nectin-4-MMAE处理过程中的细胞守护功效（图7）。控制自噬明显加强了Nectin-4-MMAE诱导的细胞凋亡和细胞毒性，并加强了Nectin-4-MMAE在身体的抗肿瘤功效。因此呢，所提出的将 Nectin-4-MMAE 与自噬控制剂相结合的办法为膀胱癌治疗供给了一条有期盼的途径，并以强大的实验验证和理论原理为基本。
自噬控制加强Nectin-4-MMAE的抗肿瘤功效
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06665-y
注：本文旨在介绍医学科研发展，不可做为治疗方法参考。如需得到健康指点，请至正规医院就诊。
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发表于 2024-5-25 08:30:13
