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作者：Jerry
导读：胰腺癌(PC)是一种高度致命的恶性肿瘤，一般表现为代谢重编程，引起治疗漏洞。然而，胆固醇代谢反常对胰腺癌生长和发展的影响机制仍不清楚。
近期，中国医学科学院/北京协和医院/北京协和医学院科研人员在国际知名期刊《Cell Death&Disease》上发布了题为“SQLE promotes pancreatic cancer growth by attenuating ER stress and activating lipid rafts-regulated Src/PI3K/Akt signaling pathway”的科研论文，该科研发掘角鲨烯环氧化酶(SQLE)是胰腺癌生长过程中胆固醇代谢的要紧调节因子。科研人员观察到SQLE在胰腺癌组织中明显上调，其高表达与病人不良预后关联。功能实验显示，SQLE在体外促进细胞增殖，诱导细胞周期发展，控制细胞凋亡，同期在身体促进肿瘤生长。从机制上讲，SQLE拥有双重功效。明显的是，SQLE抑制剂有效地控制了胰腺癌细胞的增殖和异种移植瘤的生长。总之，本科研揭示了SQLE做为一种新的癌基因，经过缓解内质网应激和激活脂筏调节的Src/PI3K/Akt信号通路来促进胰腺癌生长，突显了SQLE做为胰腺癌治疗靶点的潜能。 
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05987-7#Sec1
科研背景
01
胰腺癌(PC)是一种令人非常苦恼的恶性肿瘤，因死亡人数最多，被认为是全世界癌症致死的第七大重点原由，在男性和女性中均如此。另外，预计到2030年，它将作为美国癌症关联死亡的第二大平常原由。手术切除日前是该疾患的独一治愈性治疗办法，但术后预后不良，仅有20%的病人能够存活5年以上。虽然在过去的几十年里显现了几种治疗办法，如化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗，但效果仍然不睬想。因此呢，探索引起胰腺癌出现和发展的分子机制，发掘新的靶点并研发有效的治疗策略势在必行。
代谢重编程，做为癌症的一个标志，指肿瘤细胞代谢模式的改变，以适应快速增殖。近期的证据显示，脂肪酸生物合成经过内质网(ER)应激促进了胰腺癌的吉西他滨耐药性。胆固醇是另一种重要的脂质成份，是哺乳动物细胞膜形成不可或缺的一部分，能够产生类固醇激素和胆汁酸。反常胆固醇代谢对肿瘤出现和癌症发展亦很要紧。流行病学科研发掘血清胆固醇水平上升和膳食胆固醇摄入与胰腺癌危害增多相关。因此呢，确定与胰腺癌胆固醇代谢关联的重要靶点值得进一步科研。
近年来，海量证据显示SQLE在区别癌症中的过表达，对细胞的恶性行径至关要紧。因为SQLE在胰腺癌肿瘤出现中的功效尚不知道，本科研致力于阐明SQLE在胰腺癌肿瘤出现中的分子机制。另外，该科研为靶向SQLE做为治疗胰腺癌的潜在办法供给了初步证据。
科研过程及发掘
02
在本科研中，科研人员确定SQLE是胰腺癌生长中胆固醇代谢的重点调节因子。科研人员发掘，与正常组织相比，SQLE在胰腺癌组织中表达上升，并且SQLE高表达的病人总存活期较短。进一步的功能实验显示，SQLE在体外促进细胞增殖，促进细胞周期发展，控制细胞凋亡，同期加强身体肿瘤生长。SQLE控制剂可做为潜在的治疗办法，以抑制胰腺癌的生长。
近年来，多项科研显示，胆固醇代谢的改变有助于调节肿瘤的各样生物学过程。另外，还发掘操作胆固醇代谢能够控制肿瘤生长。科研显示经过药理学或遗传学控制胆固醇酯化能够明显控制胰腺癌的生长和转移。在本科研中，科研人员发掘胰腺癌中SQLE的表达上调，且SQLE表达水平高的病人存活期较短。科研显示SQLE在癌症的区别周期拥有双重功效，尤其是在结直肠癌中，它在肿瘤出现中拥有促肿瘤功能，但在发展中拥有肿瘤控制功效。
科研人员科研了SQLE对胰腺癌细胞促生长功效的机制，发掘SQLE既能促进胰腺癌细胞增殖，又能控制胰腺癌细胞凋亡。科研还发掘，GRP78-PERK-eIF2α-ATF4-CHOP轴在内质网应激途径中的激活，以及SQLE控制后经过脂滴形成诱导胰腺癌细胞死亡。这一结果与近期一项关于乳腺癌和非小细胞肺癌的科研一致。
科研人员还对SQLE敲除和SQLE阴性对照细胞进行RNA测序分析，以科研SQLE在胰腺癌中影响的下游信号通路。另外，科研人员还创立了细胞胆固醇含量变化与SQLE表达水平之间的密切关联性。科研还发掘，基于公开可用的胰腺癌数据集，SQLE和SRC表达水平之间存在正关联。
为了评定SQLE控制剂治疗胰腺癌的有效性，科研人员科研了特比萘芬的疗效。特比萘芬是一种常用的抗真菌药品，已知对多种癌症拥有生长控制功效。在本科研中，科研人员证明了特比萘芬处理能够控制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡，延缓身体肿瘤生长，控制MAPK和Src/PI3K/Akt信号通路。科研还发掘一种特定的哺乳动物SQLE控制剂NB-598在较低剂量下对胰腺癌生长的控制功效比特比萘芬更有效。这些结果显示，SQLE控制剂有潜能做为一种有效的治疗策略。另外，特比萘芬与化疗药品或靶向治疗的协同抗肿瘤功效已在各样癌症类型中得到证实。 
SQLE控制剂控制胰腺癌肿瘤生长
科研道理
03
综上，科研显示SQLE做为一种要紧的胆固醇代谢调节因子，促进了胰腺癌细胞的生长和肿瘤出现。激励人心的是，在身体外模型中运用SQLE控制剂均能明显控制胰腺癌的生长，显示SQLE是一个有前途的胰腺癌治疗靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05987-7#Sec1
注：本文旨在介绍医学科研发展，不可做为治疗方法参考。如需得到健康指点，请至正规医院就诊。
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发表于 2024-6-27 09:29:37
