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本文作者：阿黛勒、云亦
打一针就能预防 90% 的肺癌，这一天似乎真的要来了。
英国牛津大学 3 月 22 日颁布信息，牛津大学、弗朗西斯·克里克科研所和伦敦大学学院的科研人员，已得到 170 万英镑（约合人民币 1553 万元）的资金，用于研发世界首款预防性肺癌疫苗，将运用类似于已然成功上市的牛津/阿斯利康的新冠疫苗所用技术。[1]
日前，绝大部分「癌症疫苗」都是治疗性疫苗，重点应用于癌症病人治疗，而非健康人的预防。人类历史上真正能预防癌症的疫苗亦仅有两种，针对的都是病毒感染，即乙肝疫苗和 HPV 宫颈癌疫苗。
而牛津大学将要开发的这款疫苗，却打算真正预防肺癌的形成。
获 1553 万元资金，首批 3000 剂
预防癌症的疫苗，怎么会和新冠疫苗扯上关系？
人体识别新冠病毒产生免疫反应，重点是识别病毒上的 S 蛋白。牛津大学此前的新冠疫苗，属于腺病毒载体疫苗，把能够产生 S 蛋白的 DNA，装在无毒性的腺病毒载体中。送进人体后，细胞就会表达 S 蛋白，人体会以为自己感染了新冠，从而产生免疫应答反应，从而起到守护效果。[2]
病毒载体疫苗工作原理 图源：文献 2
癌症与病毒感染相比的特殊之处，在于它是人体自己组织细胞变异，并非外来入侵。这就给免疫系统出了个困难：怎么将看上去亦是自己人的癌细胞，和正常细胞区掰开来。牛津大学免疫肿瘤学教授兼肺癌疫苗项目负责人 Tim Elliott 教授就指出「让免疫系统识别并攻击癌细胞」，是当今癌症科研最大的挑战之一。[1]
好在，癌细胞亦并非毫没破绽。
肺癌细胞表面与正常细胞不同，随着细胞 DNA 出现致癌突变，就会产生一种叫作作「新抗原」的蛋白，从细胞表面长出来，作为免疫细胞能够识别的标志 [3]。
基于这一特点，这款名为 LungVax 的新疫苗，将携带一条能表达「预警」蛋白（此次未披露所用新抗原信息，以 「red flag」指代）的 DNA 链进入人体，让人体像识别新冠病毒的 S 蛋白同样，激活免疫系统，杀死这些目的细胞，以阻止肺癌的出现。
据牛津大学介绍，日前这款疫苗正在实验室研发周期。日前处在证明它能成功、稳定地诱发机体的免疫应答反应的概念验证周期。
倘若这项工作取得成功，疫苗将直接进入临床实验周期，并逐步扩大到针对肺癌高危害人群的更大规模的临床实验，包含年龄在 55～74 岁之间的正在吸烟或戒烟人群。
日前，针对性肺部健康筛查，是高危人群预防肺癌出现的最重点手段。倘若预防性肺癌疫苗能够得到成功，则将作为一种最有力的弥补手段。
英国癌症科研院和 CRIS 癌症基金会供给的这 170 万英镑资金，将在将来两年持续注入。除了用于推动科研，还将完成首批 3,000 剂疫苗的初始生产。
老瓶装新酒：既要治疗，又要预防
这几年频频被报告的「癌症疫苗」，其实并不可预防癌症。
据不完全统计，日前全世界范围内在研的「癌症疫苗」有 500 余种，已有 16 个获准上市；美国研发的 7 个肿瘤疫苗制品均已获准上市，其中 3 个首次上市于美国，其余 4 个制品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯和德国，覆盖了膀胱肿瘤、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等[4]。
这些癌症疫苗都是治疗性的，重点目的是延长已患癌病人的存活期，预防的是复发、转移、死亡等不良预后。
早在 2010 年，自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T 作为美国食品药品监督管理局（FDA）准许的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法（针对前列腺癌）。当时的科研表示，sipuleucel-T 可带来 4.1 个月存活期延长 [5]。 
图源：文献 6
然则，这款繁杂且昂贵的疫苗并未得到广泛应用，以 PSA（前列腺癌的特异性标志物） 为基本的癌症疫苗的 Ⅲ 期科研（ PROSTVAC-VF ）结果亦不尽人意。
到 2013 年，几项针对肿瘤关联抗原（TAA）的疫苗 Ⅲ 期临床实验亦持续宣告失败。TAA 并非肿瘤细胞所特有，正常细胞可微量合成，而在肿瘤细胞增殖时高度表达，其免疫原性和安全性并无肿瘤特异性抗原好。[6]
然而，转机亦就在同一年到来。当年，人体对癌细胞新抗原的免疫反应得到验证，肿瘤治疗性疫苗被 Science 评为年度最要紧的科学突破[7]。 
图源：文献 7
此后，治疗性肿瘤疫苗成果渐多——2017 年，个体化的 mRNA 癌症疫苗进行了第1次人体实验。此后，肿瘤治疗性疫苗渐渐形成为了获取已出现的肿瘤组织，测序分析、预测并选取合适的新抗原做为靶点制备疫苗的通用流程，起始在优化疫苗配方、给药方法和联合疗法等方向上继续发展。 
治疗性癌症疫苗功效机制 图源：文献 6
近年来，因为 mRNA 疫苗的广泛应用，使得 mRNA 在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得发展，亦加速了 mRNA 疫苗治疗的临床应用 [8]。
2021 年波士顿咨询机构曾预测，到 2035 年，mRNA 药品将会达到 230 亿美元市场规模，mRNA 肿瘤治疗性疫苗将分席超 30% [9]。2022 年底，主研 mRNA 技术的 BioNTech 机构更加是直接在采访中放出了详细时间点：「mRNA 技术的癌症疫苗可用于治疗癌症，关联药品或将于 2030 年面世。」 [10]
日前，理论上任何实体瘤只要找到理想的新抗原，就能够经过癌症疫苗进行治疗，预防肿瘤复发、改善长时间预后。
反观始终备受期待但姗姗来迟的预防性疫苗，从原理上看，它就像是治疗性癌症疫苗与病毒疫苗生下的孩儿：
用传统腺病毒载体疫苗的机制这个「老瓶子」，装上癌细胞新抗原的 DNA 这壶「新酒」，像打新冠疫苗同样，让免疫系统提前预习癌细胞的「特殊长相」（即表达的新抗原）。当癌细胞真的显现时，免疫系统就能像杀灭外来的病毒同样，将癌症扼杀在萌芽状态。当然，癌症已然出现后，疫苗依然能够兼顾治疗。
牛津大学实验肿瘤学教授、LungVax 项目的创始人 Sarah Blagden 指出了预防性疫苗「越早越有用」的特点：「用疫苗阻止高危人群身体形成肺癌，是预防这种毁灭性疾患中非常要紧的一步。」
按照计算机模型和先期科研，LungVax 能够覆盖大约 90% 的肺癌。这里次重点出资的英国癌症科研院首席执行官 Michelle Mitchell 看来，有使世界摆脱新冠疫情大流行的成功先例做为基本，LungVax 应当能够在癌症预防上火速取得突破。[1]
「预防性疫苗，可能火速就能给人类带来活得更长、更好，无癌症恐惧的将来。」
致谢：本文由 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军 专业审核
策划：云亦 | 监制：gyouza、carollero
题图源自：视觉中国
参考文献 [1]https://www.ox.ac.uk/news/2024-03-22-new-funding-development-worlds-first-lung-cancer-vaccine[2]https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/different-types-of-covid-19-vaccines/art-20506465[3]Xie N, Shen G, Gao W, Huang Z, Huang C, Fu L. Neoantigens: promising targets for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jan 6;8(1):9. doi: 10.1038/s41392-022-01270-x. PMID: 36604431; PMCID: PMC9816309.[4]Xie W, Chen B,Wong J. Evolution of the market for mRNA technology[J]. Nature reviews. Drugdiscovery, 2021, 20(10): 735-736.[5]https://www.fda.gov/media/78511/download[6]Fan T, Zhang M, Yang J, Zhu Z, Cao W, Dong C. Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges, and prospects. Signal Transduct Target Ther. 2023 Dec 13;8(1):450. doi: 10.1038/s41392-023-01674-3. PMID: 38086815; PMCID: PMC10716479.[7]https://www.science.org/content/article/sciences-top-10-breakthroughs-2013[8]Deng Z, Tian Y, Song J, An G, Yang P. mRNA Vaccines: The Dawn of a New Era of Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2022 Jun 2;13:887125. doi: 10.3389/fimmu.2022.887125. PMID: 35720301; PMCID: PMC9201022.[9]Xie W, Chen B, Wong J. Evolution of the market for mRNA technology. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):735-736. doi: 10.1038/d41573-021-00147-y. Erratum in: Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):880. PMID: 34475543.[10]https://www.theguardian.com/society/2022/oct/16/vaccines-to-treat-cancer-possible-by-2030-say-biontech-founders
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发表于 2024-5-21 10:37:09