Nat Med | 北大朱军组报告安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">撰文 | 小飞飞</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">责编 | 兮</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞疗法，是肿瘤免疫治疗的<span style="color: black;">要紧</span>手段之一。第二代抗CD19 CAR原型（CD19-BBz）最初在2004年被设计出来，CD19-BBz<span style="color: black;">包括</span>有FMC63单链可变片段（scFv）以及胞内的4-1BB共刺激和CD3ζ信号结构域，由CD8α序列<span style="color: black;">构成</span>的铰链和跨膜结构域连接。CD19-BBz CAR<span style="color: black;">经过</span>慢病毒载体转导至T细胞内，被转导的CAR T细胞被<span style="color: black;">叫作</span>为CTL019 (Kymriah)【1,2】。CTL019和其他的抗CD19 CAR T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有较好的效果，但治疗常常<span style="color: black;">导致</span>严重的毒副<span style="color: black;">功效</span>，<span style="color: black;">包含</span>严重的细胞因子释放综合症(cytokine-release syndrome ,CRS)和神经毒性，这些副<span style="color: black;">功效</span>和<span style="color: black;">病人</span>血清中炎性细胞因子的水平<span style="color: black;">关联</span>【3】。这<span style="color: black;">亦</span>迫使人们<span style="color: black;">持续</span>改进抗CD19 CAR结构，在<span style="color: black;">保准</span>CAR T细胞疗效的<span style="color: black;">同期</span>，尽可能减少这些毒副<span style="color: black;">功效</span>。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2019年4月23日，来自北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作在Nature Medicine上<span style="color: black;">发布</span>题为A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy的<span style="color: black;">文案</span>，<span style="color: black;">她们</span>改造出新的抗CD19 CAR 分子（CD19-BBz(86)），CD19-BBz(86) CAR T细胞<span style="color: black;">拥有</span>良好的治疗效果，且不会<span style="color: black;">导致</span>严重的CRS和神经毒性。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic1.zhimg.com/80/v2-830f010c8bfd0717163b56841ba93fa4_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">科研</span>人员以CD19-BBz CAR (CD19-BBz(71))原型为<span style="color: black;">基本</span>，<span style="color: black;">经过</span>改变其中CD8α胞内和胞外序列产生了几种新的CD19-BBz变体（图1）。<span style="color: black;">科研</span>人员<span style="color: black;">经过</span>体外实验<span style="color: black;">发掘</span>与CD19-BBz(71) CAR T细胞相比，转导了CD19-BBz(86)的CAR T细胞，在与CD19+肿瘤细胞相互<span style="color: black;">功效</span>之后，会产生更少的细胞因子而抗凋亡分子的表达水平却<span style="color: black;">升高</span>，且CD19-BBz(86) CAR T细胞对CD19+肿瘤细胞的细胞杀伤能力并<span style="color: black;">无</span>减弱。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic1.zhimg.com/80/v2-feb468860325a8d2a820cfc3dae2c2bc_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>图1 抗CD19 CAR 设计<span style="color: black;">公司</span>示意图<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">随后，<span style="color: black;">科研</span>人员<span style="color: black;">经过</span>SCID-beige小鼠肿瘤模型，<span style="color: black;">发掘</span>与原型CD19-BBz(71) CAR T细胞相比，CD19-BBz(86) CAR T细胞并不会<span style="color: black;">导致</span>小鼠的CRS。之后，<span style="color: black;">科研</span>人员在难治性B细胞淋巴瘤<span style="color: black;">病人</span>中进行了CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法I期临床<span style="color: black;">实验</span>。该<span style="color: black;">实验</span>招募到26名<span style="color: black;">病人</span>，25人接受了<span style="color: black;">实验</span>治疗。在接受低剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞组的6位<span style="color: black;">病人</span>中3位产生了治疗效果，中剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞组的8位病人，4位<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">得到</span>了部分缓解的治疗效果，高剂量组的11位<span style="color: black;">病人</span>，6位（54.5%）<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">得到</span>了完全缓解的治疗效果（图2）。在治疗的副<span style="color: black;">功效</span>方面，25位接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗的<span style="color: black;">病人</span>中，并<span style="color: black;">无</span>观察到评分大于1的CRS，<span style="color: black;">亦</span><span style="color: black;">无</span>任何一位治疗<span style="color: black;">病人</span>有神经毒性<span style="color: black;">损害</span>表现。检测<span style="color: black;">发掘</span>，接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗<span style="color: black;">病人</span>血清中细胞因子和免疫调节分子，如IL-6，TNF-α，IFN-γ，IL-17A， IL-2， IL-15， IL-5， IL-12 p70， IL-1β和 C反应蛋白 (CRP)都保持在较低的水平。完全或部分缓解<span style="color: black;">病人</span>血清中T细胞效应蛋白颗粒酶A和颗粒酶B的浓度，要高于继续<span style="color: black;">发展</span>的<span style="color: black;">病人</span>。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic3.zhimg.com/80/v2-740d553d7d2fd9bc72a4af2f54bce942_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>图2 CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法治疗效果示意图。（CR, complete remission; PR, partial remission; SD, stable disease; PD, progressive disease.）<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">总之，本<span style="color: black;">科研</span>证明了CD19-BBz(86) CAR T细胞对治疗难治性B细胞淋巴瘤<span style="color: black;">拥有</span>较好效果，<span style="color: black;">况且</span>不会<span style="color: black;">导致</span>神经毒性和严重的CRS，是一种安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">原文链接：</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><a style="color: black;"><span style="color: black;">https://</span><span style="color: black;">doi.org/10.1038/s41591-</span><span style="color: black;">019-0421-7</span></a></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">制版人：半夏</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">参考文献</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">1. Imai, C., et al., Chimeric receptors with 4-1BB signaling capacity provoke potent cytotoxicity against acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2004. 18(4): p. 676-84.</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2. Milone, M.C., et al., Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Mol Ther, 2009. 17(8): p. 1453-64.</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">3.Porter, D.L., et al., Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med, 2011. 365(8): p. 725-33.</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">BioArt，一心关注生命科学，只为分享<span style="color: black;">更加多</span>有种、有趣、有料的信息。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">咱们</span>将<span style="color: black;">每日</span>更新一篇高质量<span style="color: black;">文案</span>，欢迎关注本专栏。</p>
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