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▎药明康德内容团队编辑
同一类型的肿瘤，不同病人的治疗难度和预后有巨大差异，因为肿瘤的分子特征不同样，每一个病人适合的治疗办法、复发转移的危害都不相同。
以女性中最高发的癌症——乳腺癌为例，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌相比于HER2阴性乳腺癌就更具侵袭性，病人预后更差；而常被叫作为“最毒”乳腺癌的三阴性乳腺癌，即HER2阴性、雌激素受体（ER）阴性、孕激素受体（PR）阴性的乳腺癌亚型，对内分泌治疗不敏锐，术后易复发转移，缺乏有效治疗靶点，是公认的最难治疗的乳腺癌亚型。
在过去几十年的科研中，肿瘤学专家找到了几个重要基因，当检测到这几个基因拥有特定突变时，预示着将来会有较高的可能性出现癌症。最为人熟知的一个例子便是乳腺癌易感基因BRCA，该基因的两个成员（BRCA1和BRCA2）有缺陷时，个体患乳腺癌的可能性大大增多。
但除了少许几个像BRCA、TP53这般的重大癌症危害基因外，遗传原因怎样决定癌症的出现和发展依然是未知数，要经过一个健康人的遗传信息来预测其将来十年、二十年内是不是会患癌、癌症的恶性程度高低，几乎是不可能的。相反，大都数恶性肿瘤被认为是细胞分裂过程中显现随机错误持续累积而引起，或说是纯粹的“运气欠好”。
然而在《科学》期刊的最新一期中，来自斯坦福大学医学院的研究人员对决定癌症的遗传原因有了全新的认识。
这篇论文发掘，从出生时的基因序列中就能够“预测”几十年后的体细胞是否可能演变为新的癌细胞，由于有有些序列决定了拥有潜在致癌突变的细胞日后的命运：是会被免疫系统识别并清除，还是能避开免疫系统的监测出现癌变。这一发掘挑战了长时间败兴对癌症起源的观点，即认为大都数癌症是体细胞在数千万次分裂过程中持续累积随机出现的突变而产生的结果。
专家们在这项科研中提出了一个新的概念：种系表位包袱（germline epitope burden，简叫作GEB）。种系基因组便是从父母那里遗传到的基因序列。表位是人类白细胞抗原（HLA）分子上呈现给T细胞受体识别的特定部位，它们会导致免疫应答反应，由多个不同的HLA等位基因编码。
为了易于理解，科研人员用首饰打了一个比方：高GEB的细胞拥有海量高识别度的HLA抗原表位，就好似带了好几副招摇的宝石耳环，很容易吸引T细胞的重视；相反，低GEB细胞拥有低调的表位，就好似只带了一对基本款的银耳钉。科研人员推测，在这两种状况下，因为免疫系统对它们的警觉性不同，细胞内的癌基因倘若要做有些出格的事，难度亦是不同的。
癌基因在正常状态下是刺激细胞正常生长所必需的，仅有出现突变时才会使细胞不受掌控地增殖，最后引起癌变。而突变的癌基因常常以正常基因的多个拷贝的形式显现，出现所说的癌基因扩增现象，亦便是前面所指的“出格的事”。
▲因为种系基因组和HLA等位基因的不同，同一个目的癌基因出现基因扩增时被免疫系统识别的可能性不同（照片源自：参考资料[1]）
为了验证这一推测，科研人员以乳腺癌为例，对近6000例病人的病变样本和正常组织的测序数据展开了分析，检测肿瘤亚型与病人的种系癌基因序列的关系。在设备学习的辅助下，科研人员深入分析了病变中显现的体细胞突变类型，并据此将乳腺癌分成为了预后和复发危害各不相同的11个亚型，其中4个亚型（如三阴性乳腺癌）的转移复发可能性明显大于其他亚型。
和猜测一致，她们发掘，遗传了突变癌基因且GEB高的人，病患与该癌基因扩增关联的乳腺癌亚型的可能性要小于GEB低的人。
不外，科研人员还有意外的发掘：尽管拥有高GEB的肿瘤更易在发展初期被识别和消灭，可一旦侥幸躲过免疫细胞的攻击，它们常常发展得更具侵袭性，预后亦比哪些低GEB的同类癌症要更差，更易转移，并且表现出淋巴细胞耗竭的微环境。
换句话说，在浸润前乳腺肿瘤中，高GEB拥有守护功效；但已然得到体细胞扩增的肿瘤在发展过程中，高GEB肿瘤更难消灭。
▲种系基因介导的免疫编辑塑造了癌症亚型和转移倾向（照片源自：参考资料[1]）
科研人员总结说：“咱们发掘，肿瘤的出现路径受到遗传原因和免疫性的制约。”按照肿瘤起源的新发掘，科研人员提出，将来能够经过简单的血液样本检测一个人的种系基因组特征，来预测一个健康人的患癌危害，以及识别治疗干涉的最佳机会，并基于细分的亚型来指点癌症病人采用什么样的治疗决策和监测复发。
参考资料：
[1] Kathleen E. Houlahan et al., (2024) Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity. Science Doi: https://doi.org/10.1126/science.adh8697
[2] Nicola Waddell & Venkateswar Addala (2024) Germline variants alter immune surveillance. Science Doi: 10.1126/science.adp7370
[3] Gene variants foretell the biology of future breast cancers in Stanford Medicine study. Retrieved May 30, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1045675
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发表于 2024-6-25 20:24:22
