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5月20日，复旦大学与非编码RNA基本与临床转化安徽省重点实验室以及皖南医学院第1附庸医院（弋矶山医院）合作在期刊《Nature Communications》上发布了题为“Targeting SOX13 inhibits assembly of respiratory chain supercomplexes to overcome ferroptosis resistance in gastric cancer”的科研论文，在本工作中，基于之前在肿瘤代谢方面的科研，科研人员提出了一种潜在的引起铁死亡、化疗和免疫治疗耐药的代谢机制。科研人员证明靶向SOX13/SCAF1可控制呼气链超复合物(SCs)的装配，从而克服铁死亡介导的胃癌抗癌治疗耐药。
科研背景
胃癌（GC）在全世界范围内是第五大平常癌症，亦是第四大引起癌症关联死亡的病因。尽管在胃癌管理方面取得了巨大进步，但晚期胃癌病人的预后仍然不良。基于顺铂的化疗仍然是晚期或辅助性胃癌的优选疗法，但对化疗耐药的认识仍然是影响临床疗效的一个阻碍。癌症免疫疗法，包含免疫检测点控制剂，在多种癌症中表示出有效的治疗效果。然而，因为耐药性，仅有一小部分（约15%）胃癌病人对免疫疗法有反应。因此呢，应该进行更加多的科研以阐明化疗和免疫耐药的机制。
铁死亡被认为是一种广泛存在的非凋亡细胞死亡途径，因为反常代谢引起过度脂质过氧化。铁死亡与多种抗癌疗法的疗效相关，包含放疗、化疗、靶向疗法和免疫疗法。埃拉斯汀是一种强效的系统Xc-控制剂，RSL3是典型的GPX4控制剂。它们功效于不同的内源性铁死亡控制系统，因此呢选取它们进行后续实验。代谢重编程是癌症的标志性特征之一，可能是克服药品抵抗的潜在治疗策略。
科研发展
为了确定SOX13在铁死亡抵抗表型中的功效，科研人员敲低了SOX13的表达，而后检测细胞活力，脂质过氧化和丙二醛浓度。经过共转导抗性SOX13 cDNA (SOX13resis)可逆转SOX13敲低诱导的致敏效应。科研人员在786-O(人肾透明细胞癌)细胞系中验证了SOX13高表达与铁死亡抵抗之间的关系，该细胞系表示出对铁死亡诱导剂的高度敏锐性。SOX13过表达的786-O细胞对铁死亡诱导性药品(包含埃拉斯汀和RSL3)的敏锐性较低。海量科研显示铁死亡与顺铂的敏锐性关联。科研人员还发掘，与亲本细胞相比，rsl3耐药(RSL3resis) SNU-484细胞和埃拉斯汀耐药(erasinresis) SNU-668细胞对顺铂拥有耐药性。敲低SOX13增多了RSL3resis SNU-484和erasinresis SNU-668细胞对顺铂的敏锐性，这种敏锐性被SOX13的抗性cDNA (SOX13resis)或铁死亡控制剂Fer-1的共转导所逆转。为了便于将埃拉斯汀或RSL3耐药转化到临床，科研人员根据之前报告的程序创立了顺铂耐药(DDPresis) SNU-668细胞系，用于进一步的实验。海量科研显示，铁死亡参与了常用化疗药品5-FU和奥沙利铂的耐药。科研人员发掘SOX13过表达降低了SNU-668细胞对5-FU和奥沙利铂的敏锐性。
SOX13在抵抗铁死亡的胃癌中的依赖性
科研结论
综上所述，本科研报告了驱动FINs耐药的药理学靶向机制。SOX13直接靶向SCAF1并可能经过诱导NADPH的产生来控制铁死亡，这是一种潜在的增多晚期胃癌病人化疗敏锐性的治疗策略。
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发表于 2024-6-24 05:54:42
