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经典型骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferatic neoplasms, MPN）包含真性红细胞增加症（polycythemia vera, PV）、原发性血小板增加症（ essential thrombocytosis, ET）和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis, PMF）, 是一组起源于造血干细胞、以髓系造血细胞1系或多系过度增殖为特征的疾患[1]。2005年发掘约95%的PV、约60%的ET和PMF病人有JAK2V617F突变, 随后又证实约2%的JAK2V617F突变（-）PV病人有JAK2 第12外显子反常（突变、缺失或插进）, 约8%的ET和PMF病人有MPL W515L、W515K、W515A和W515N突变, 另外, 在没JAK2和MPL突变[JAK2/MPL（-）]的ET和PMF病人中发掘有CALR基因突变。JAK2、MPL或CARL基因突变对MPN病人来讲拥有相对特异性, 为MPN的致病驱动基因事件[2]。近年, 采用二代测序技术发掘, 除以上这些基因突变外, MPN病人其他较少见的基因突变还有TET2、ASXL1、DNMT3A、EZH2和IDH1等, 90% MPN病人最少存在一种基因突变[3]。对MPN基因突变谱系的详尽解析, 改变了MPN的诊断和治疗模式。
1MPN的诊断
MPN的诊断从PVSG标准过渡到WHO标准, 尤其是WHO（2008）标准后, 一个非常要紧的变化是强调了标准化骨髓活检病理细胞学分析在MPN诊断和鉴别诊断中的功效[4, 5], 在WHO（2016）标准中骨髓病理从次要诊断标准提升到了重点诊断标准。另外, JAK2、CALR和MPL等MPN驱动基因突变也为MPN的一个重点诊断标准, 同期, 知道了非驱动基因突变做为克隆性标志的辅助诊断价值, 从而完成为了MPN的诊断从最初的临床诊断模式转变成为了现今的临床-病理-分子诊断模式。
骨髓病理细胞学分析的标准化首要是分析办法的标准化。活检组织长度最少应1.5 cm, 采用石蜡包埋, 切片厚度为3~4 μ m。染色应包含常规苏木精-伊红（hematoxylin-eosin, HE）和/或姬姆萨（Glemsa）、网状纤维（嗜银）染色外, 尚需进行糖原染色、氯乙酸AS-D萘酚酯酶（chloroacetate esterase, CE）染色和普鲁士蓝染色（铁染色）等细胞化学染色, 以及用CD34和CD61单克隆抗体进行免疫组织化学染色。HE染色联合糖原和CE等细胞化学染色, 以及用CD61单克隆抗体进行免疫组织化学染色, 能更加准确地判断骨髓红系、粒系和巨核细胞的增生状况, PV通常为粒细胞、红细胞和巨核细胞三系均高度增生, ET以巨核细胞高度增生为主, 而PMF则以粒系高度增生为主。现今国内绝大都数医院病理科无血液病理医师, 在以下几个方面亟待导致注意：①“ 规定动作” , 如细胞化学和免疫组织化学染色, 应列为骨髓活检病理细胞学分析的常规; ②国际上已有的共识标准, 如骨髓网状纤维、胶原纤维和骨硬化的分级标准[6], 国内应加以普及推广; ③对有些疑难病例, 应发挥多学科协作治疗的优良, 加强病理科医师与临床医师的联动。
针对拟诊MPN的病人, 采用骨髓或外周血进行JAK2、CALR和MPL基因突变检测已经是必检项目, 在我国因为第三方独立实验室的兴起, 已基本能够实现, 但非常多实验室仅做定性（阳性或阴性）检测, 因为JAK控制剂在临床的应用, MPN分子学缓解的定义得以提出, 因此呢, 基因突变的定量分析已经是必要。针对非驱动基因突变检测, 国际尚未形成共识, 但因为这些基因突变检测对病人的精细预后分组有帮忙, 意见现周期对有前提的医院, 应将ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2等基因突变列为举荐检测项目。
近期Grinfeld等[7]依据EZH2、IDH1、IDH2、ASXL1、PHF6、CUX1、ZRSR2、SRSF2、U2AF1、KRAS、NRAS、GNAS、CBL、RUNX1、STAG2、Chr7/7qLOH、Chr4qLOH和BCOR 共18种遗传学反常提出了一个MPN的基因组学分型, 将MPN共分为8个亚型, 尽管该分型与病人的总体存活、急性髓性白血病转化和骨髓纤维化转化有很好的关联性, 为下一步个体化治疗策略的实施奠定了基本, 但现周期在临床普及推广为时尚早, 由于：其一, 相关遗传学检测存在卫生经济学瓶颈; 其二, 绝大部分分子靶向药品临床的可及性差。
2MPN的治疗
MPN病人必须治疗的重点原由于[8]：①血栓：MPN病人就诊和病程中血栓出现率约为20%; ②显著骨髓纤维化转化：确诊后10年时PV、ET和初期骨髓纤维化病人的转化率分别为9%、1%和12%; ③急性髓性白血病转化：确诊后10年时PV、ET、初期骨髓纤维化和显著期骨髓纤维化病人的转化率分别为2%、1%、6%和23%; ④疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒、骨痛、活动力和重视力下降、体质量下降、不明原由发热或重度盗汗等影响生活质量的症状; ⑤肝脏和脾脏肿大; ⑥血细胞升高或减低及其关联症状; ⑦髓外造血导致的关联症状和体征。MPN病人的治疗方法应依据病人存在的重点问题, 结合相关预后积分系统分组来加以制定[9, 10]。
MPN的传统治疗药品重点包含羟基脲、干扰素等。已有科研结果显示这些药品存在以下重点不足：其一, 20%~30%的病人耐药或病人不可耐受; 其二, 尚没临床实验证实可影响病人的自然病程; 其三, 对病人的体质性症状没改善。芦可替尼是第1个也是日前独一的一个FDA准许的JAK1/JAK2控制剂, 与MPN传统药品相比, 芦可替尼是一个有可能改变MPN病人自然病程的药品。
2011年11月FDA准许芦可替尼用于国际预后积分系统评分（international prognostic scoring system, IPSS）中危-2和高危组PMF病人的治疗。与传统治疗药品相比, 芦可替尼治疗骨髓纤维化（包含PMF、Post-PV和Post-ET MF）拥有以下优良：①缩脾效果肯定; ②可明显改善病人的体质性症状负荷; ③可延长病人的总存活期; ④约1/3的病人有骨髓纤维化程度的逆转。2014年12月芦可替尼被FDA准许用于治疗羟基脲疗效不良或不耐受的PV病人。因为芦可替尼是一个JAK控制剂, 而不是MPN驱动基因突变JAK2 V617F的选取性控制剂, 尽管有部分病人用芦可替尼治疗后JAK2V617F突变负荷可有不同程度的下降, 但其并不可清除MPN干细胞。另外, 在治疗的前8~12周约1/3的病人有不同程度的贫血和血小板减少等血液系统不良反应, 治疗3年时显现耐药的几率约30%, 因此呢, 应严格把握芦可替尼的治疗适应证。芦可替尼可做为有脾脏肿大的IPSS/动态IPSS/动态IPSS-Plus中危-2和高危PMF病人的一线治疗药品, 对哪些有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或因为早饱而影响摄食量）的中危-1 PMF病人也能够做为一线治疗药品, 另外, 哪些MPN-10总积分> 44或难治性严重（单项评分> 6分）或不是由于其他原由引起的超预期的体质量下降（过去6个月下降> 10%）或不明原由发热的PMF病人, 芦可替尼也能够做为一线治疗药品。PV仅限于羟基脲疗效不良或不耐受病人的二线治疗, ET尚没适应证。
3结 语
自2005年败兴, 在MPN病人中发掘存在JAK2V617F突变败兴的十余年, MPN没论是诊断还是治疗模式均出现了革命性的改变, 使MPN这个被血液学界“ 遗忘的角落” 步行到了血液学科研行业的前沿, 跨入了分子诊断和分子靶向治疗的新时代。但现今MPN仍是一组药品不可根治的疾患, 有待将来针对MPN驱动基因突变和非驱动基因突变新的分子靶向治疗药品的面世。
【重要词】骨髓增殖性肿瘤; 诊断; 治疗; 基因突变
【中图归类号】R551.3
【文献标识码】A
Doi：10.12019/j.issn.1671-5144.2019.02.004
作者简介: 肖志坚（1965-）,男,湖南娄底人,医学博士,教授,专家医师,博士科研生导师,重点科研方向为骨髓增生反常综合症、骨髓增殖性肿瘤和急性髓系白血病等髓系肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略。
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全文刊登于《循证医学》2018年 第19卷 第2期
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发表于 2024-6-23 14:59:37
