KTd 和 ASCT 对功能性高危多发性骨髓瘤的反应适应性挽救——澳大利亚白血病和淋巴瘤组 (ALLG) MM17实验

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Response adaptive salvage with KTd and ASCT for functional high-risk multiple myeloma—The Australasian Leukemia and Lymphoma Group (ALLG) MM17 Trial

KTd 和 ASCT 对功能性高危多发性骨髓瘤的反应适应性挽救——澳大利亚白血病和淋巴瘤组 (ALLG) MM17实验

R.Turner1| H.Quach2,3| N.Horvath4| I.Kerridge5| E.Lee6| E.Morris7| A.Kalff1| T.Khong1| J.Reynolds1,8| A.Spencer1,81Alfred Health, Melbourne, Victoria, Australia;2St Vincents Hospital, Melbourne, Victoria, Australia; et,al.

DOI: 10.1111/bjh.18914

摘要

咱们评定了结合卡非佐米-沙利度胺-地塞米松 (KTd) 和自体干细胞移植 (ASCT) 的再诱导治疗新诊断的多发性骨髓瘤 (NDMM) 难治性或对非 IMID 硼替佐米诱导反应欠佳的状况。 KTd 解救办法包含每日 100 mg 沙利度胺和 20 mg 口服地塞米松，联合 56 mg/m2卡非佐米，每一个 28 天周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天。四个周期后，达到严格完全缓解的病人继续进行 ASCT，而哪些无达到完全缓解的病人，继续接受两个周期而后进行ASCT。巩固治疗包含两个周期的 KTd，而后是 Td，直至 ASCT 治疗后总共 12 个月。重点终点是 ASCT 前 KTd 的总体缓解率 (ORR)。共招募了 50 名病人，ORR 为 78%，ASCT 后 12 个月时意向治疗人群中EuroFlow MRD 阴性率为34%，可评定人群为65%。随访 > 38 个月后，中位 PFS 和 OS 尚未达到，36 个月时的 PFS 和 OS 分别为 64% 和 80%。KTd 的耐受性良好，3 级和 4 级以上不良事件出现率分别为 32% 和 10%。KTd 与 ASCT 的反应适应性利用与功能性高危 NDMM 的高质量反应和持久疾患掌控关联。

重要词

功能性高危、KTd、微小残留病、多发性骨髓瘤、反应适应性治疗                              

引言

近几十年来，随着高剂量化疗前提下的自体干细胞移植（ASCT）的显现以及诱导治疗新型药品的显现，多发性骨髓瘤（MM）的存活率显着加强。在符合移植资格(TE) 的新诊断多发性骨髓瘤 (NDMM) 中，诱导治疗和 ASCT 的反应深度已被证明是病人预后的有力预测原因，可实现非常好的部分缓解 (VGPR) 或更高 ，以及近期实现的微小残留病 (MRD) 阴性，与存活率的加强关联。尤其是蛋白酶体控制剂 (PI) 和免疫调节剂 (IMiD) 的组合，经证实拥有协同功效，与 NDMM 病人前所未有的深度反应和延长存活期相关。越来越多地运用序贯治疗方法，将诱导、强化(ASCT)、巩固和维持治疗与 PI-IMiD 组合相结合，使临床大夫能够进一步最大限度地加强 TE NDMM 人群的反应深度和治疗结果。

硼替佐米是第1代蛋白酶体控制剂，广泛用于 NDMM 的诱导方法，表示出优于传统化疗办法的疗效。按照澳大利亚和新西兰 (ANZ) 骨髓瘤及关联疾患登记处 (MRDR) 的数据，85 % ANZ TE NDMM病人接受含硼替佐米诱导疗法，重点是硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松（VCD）三联疗法。在第1个至两个治疗周期内，硼替佐米诱导的首次反应和最佳反应的中位时间火速，得到快速反应可预测更长的没发展存活期(PFS)。在这种状况下，接受两个周期的基于硼替佐米的诱导治疗后未能实现部分缓解（PR）的病人不仅不太可能实现完全缓解（CR），况且在继续硼替佐米治疗后亦可能会显现 PFS 缩短的状况。基于硼替佐米的诱导治疗无反应，表现为次优反应 (SOR) 或原发难治性 (1REF)，这种状况见于15%的移植合格病人。表现出这种功能性高危害表型的病人子集的结果仍然很差，PFS 和总存活期 (OS) 短得令人没法接受，因此呢表率了一个连续未得到满足的临床需求的行业。

卡非佐米(K) 是一种选取性、不可逆的第二代PI，在结构和机制上与硼替佐米不同。它已被证明比硼替佐米能导致更深入、更持久的蛋白酶体控制，并且在用于 NDMM 和复发和/或难治性 (RR) MM 时做为单药和联合治疗均拥有显著的临床疗效。临床前和临床科研还证明了 K 克服硼替佐米耐药性的能力。与 IMiD 结合运用，K 已被证明在 MM 诱导中非常有效，MRD 阴性率高且剂量限制性毒性很少。虽然这些科研中的大都数都集中在与来那度胺的组合上，但沙利度胺仍然是一种有效且易于运用的 IMiD 选取，既不会产生关联的骨髓控制，亦不会对随后的外周血干细胞 (PBSC) 动员产生有害影响。

病人和办法

基于硼替佐米诱导治疗失败的TE NDMM病人，表现为SOR（其中 SOR 定义为两个周期后小于最小缓解 (MR)）或四个周期诱导治疗后显现 PR，或难治性 (1REF) 诱导，其中 1REF 被定义为完成诱导治疗后 60 天或60天之内的疾患发展 (PD)。

KTd 的 K 在每 28 天周期的第 1、2、8 、9、15 和 16 天运用，共四个周期，第 1 天和第 2 天起始静脉注射20 mg/m2剂量，而后从第 8 天起始静脉注射 K 56 mg/m2； 每一个四周的周期中T每日 100 mg，d在第 1、2、8、9、15 和 16 天口服 20 mg。K剂量基于 Ib/II 期数据中证明的 RRMM 病人每周两次静脉注射 56 mg/m2的耐受性和有效性。VTE 和抗病毒预防根据公司惯例进行。

经过四个周期的 KTd 后，病人达到严格的 CR，出于本科研的目的，将其定义为形态正常的骨髓、免疫固定阴性以及所触及的游离轻链 (FLC) 成份和 kappa/lambda 比率均正常化，但无浆细胞克隆性定量，而后进行 G-CSF 动员的 PBSC 收集。

<CR 的病人接受另一两个周期的 KTd，而后用 G-CSF 刺激 PBSC 收集。所有CD34 细胞≥200 万/公斤 的病人均接受了马法兰 200 mg/m2 前提 ASCT。巩固治疗从 ASCT 后第 100 天起始，包含两个周期的 KTd，而后是 Td，直到 PD、不可接受的毒性或ASCT 后总共 12 个月的治疗（10 个周期的 Td）。

结果

2016 年 9 月和 2018 年 4 月时期从澳大利亚六个地点招募了 50 名病人。经过反向 Kaplan-Meier 估计，存活期中位潜在随访时间为 40.1 个月（范围 29-49 个月），缓解状态为 38.6 个月（范围 29-49 个月）。实验注册时的平均年龄为 58 岁，男性比例 (76%) 高于女性。 24% 的病人被诊断身患 3 期疾患（按照国际分期系统 [ISS]），32% 的病人表现出高危害 (HR) 或超高危害 (UHR) 细胞遗传学反常（表 1）。两名病人的疾患周期未知，九名病人的细胞遗传学结果没法获得。 所有病人均已起始 CyBorD 一线治疗，因此呢在科研起始时未接受过 IMID 治疗。在科研起始时，30% 的病人为难治性（1REF），70% 的病人表现出 SOR（18 例 [36%] 病人在两个周期后未能达到 MR，17 例 [34%] 病人在四个周期后未能达到 PR）。

表 1 基线人口统计和疾患特征

缩写：HR，高危害，定义为存在 del 17p、t(4;14)、t(14;16)、t(4;20)、增益 1q 、非超二倍体核型、核型分析中 13 号染色体缺失；ISS，国际分期系统；MR，最小反应；NA，不可用；PR，部分反应；SR、标准危害、所有其他细胞遗传学反常 (CA)；UHR，超高危害，定义为≥3 CA。

44 名病人 (88%) 完成为了 4 个或更加多周期的 KTd 挽救治疗，其中 5 名病人得到了免疫固定阴性 CR，并在 4 个周期后直接进行 ASCT。在所有仍在实验中并接受动员的病人中，PBSC 动员均成功（收集≥200 万/公斤 CD34）。

在最初的四个周期后评定，观察到的 KTd 挽救的 ORR 为 78%（95% 可信区间：64.4–87.1%），满足双重概念验证标准（观察到的 ORR ≥50%，真实 ORR 超过 30% 的后验概率≥0.90）。虽然额外两个周期 KTd 的益处不大，仅有另一两名病人达到免疫固定阴性 CR，但在连续治疗周期后，缓解率有所加深，病人的CR 从 4 个挽救 KTd 周期后的 16% 增多到 Td 巩固完成时的54%（图1）。

图 1. KTd 挽救、ASCT、KTd 巩固和 Td 巩固后意向治疗病人群体的疾患反应。

留意向治疗 (ITT) 人群中，24%、36%、40% 和 34% 的病人实现了 EuroFlow MRD 阴性 (<10−5)，在挽救后（最初四个周期）、ASCT 后、巩固后和 Td 后时间点时分别占可评定人群的 31%、56%、59% 和 65%（图 2）。预期的 200 个 MRD 样本中有 69 个没法用于评定（因为疾患发展、退出实验或样本丢失），并被做为MRD 阳性纳入治疗人群意向中。14 个 MRD 阴性但细胞计数不睬想的血液稀释样品留意向治疗人群和可评定人群中均被列为 MRD 阳性。

图 2. 意向治疗病人群体和可评定病人群体KTd 挽救、ASCT、KTd 巩固和 Td 巩固后的 EuroFlow MRD 阴性率（<1in 105）。

12、24 和36 个月时的 PFS 分别为 80% (95% CI: 66–88.7)、68% (95% CI: 53.1–79) 和64%(95% CI: 49–75.5)，OS 为分别为 88%（95% CI：75.2-94.4）、82%（95% CI：68.2-90.2）和 80%（95% CI：65.8-88.6）（图 3A、B）。随访结束时，中位 FS 和 OS 尚未达到。达到发展或死亡时间的下四分位为 14.49 个月（95% CI：3.54-41.53 个月），OS（95% CI：19.1-NR 个月）。

图3. 中位随访时间分别为 40.1 个月（范围 29-49 个月）和 38.6 个月（范围 29-49 个月）后的没发展生存期 (A) 和总存活期 (B)。

较高的 ISS 分期和不良危害细胞遗传学反常与缩短的 PFS 和 OS 关联（图 4），而 SOR 和 1 REF 病人队列之间的 ORR（80% 与73%，p=NS）、PFS 或 OS 无显著差异，请重视，这项科研并不可确定这两个队列之间的差异，但咱们之前已然在现实世界中展示了 REF 的结果优于SOR。

图4. ISS（A、B）和细胞遗传学亚组（C、D）的没发展存活期和总存活期。

ASCT 前和 KTd 巩固后的 MRD 阴性与 PFS 改善关联（图 5）。实验随访时期共报告10例死亡，其中8例因疾患发展死亡。其中五名病人在复发时表现出高度侵袭性的髓外药品难治性疾患而死亡。

KTd 方法拥有良好的耐受性和可接受的毒性特征。停止治疗的重点原由是 PD，出现在 18 名病人（36%）中。AE 引起四例病人退出科研，两例死亡与疾患发展没关，分别归因于败血症和继发性恶性肿瘤。3 级和 4 级以上 AE 出现率分别为 32%和10%。>10% 的病人出现任何级别的 AE，包含上呼气道感染 (56%)、周边神经病变 (PN，42%)、肌肉骨骼病痛 (32%)、呼气困难 (28%)、疲劳或嗜睡 (28%) 和 便秘（28%）。正如预期的那样，血液学毒性非常容易掌控，3/4 级血小板减少症或中性粒细胞减少症仅分别出现在 4% 和 6% 的病人中。要紧的是，无显现与血液学关联的钾剂量减少或治疗延迟的状况。在这种较高剂量的钾水平下，无观察到显著的心脏毒性（≥4级），14%的病人报告了3级心脏关联事件（ 高血压 n=3，未分化呼气困难 n=2，心力衰竭 n=1，心房颤动 n=1）。

讨论

KTd 做为诱导疗法之前已在欧洲骨髓瘤网络 Carthedex 实验的一线环境中进行了评定，该实验采用 KTd 诱导、ASCT 和巩固的序贯治疗，每周两次 K ，四个剂量水平（27、36、45 和 56 mg/m2） 该人群中 KTd 诱导的 ORR 为 93%，CR 和 VGPR 分别为 18% 和 65%，中位 PFS 为 58 个月（95% CI：45-67 个月），OS 为 83 个月（95% CI：83 个月 NR）。然而，从 56 mg/m2 剂量水平得出的结论受到该队列中样本量较小 (n=20) 的限制。MM17 实验是迄今为止第1个对基于硼替佐米一线诱导没反应的病人运用类似方法的实验，并仅加入较高的 56 mg/m2 每周两次 K 剂量。

近期，在 IFM 实验中科研了 K 与来那度胺和地塞米松 (KRd) 联合做为 TE NDMM 的前期治疗。根据类似的序贯 KRd 诱导实验设计（四个周期，卡非佐米 36 mg/m2，每周两次）， 美法仑 ASCT、KRd 巩固治疗（四个周期）和来那度胺维持治疗（1 年），CR 或更高的比率分别为 23%、42%、64% 和 76%。KRd 诱导结束时 ORR 为 98%。按照可评定的病人群体，在巩固治疗完成时，运用灵敏度为 2.5 × 10−5的7色面板，MFC的MRD阴性率为 93%，运用下一代测序 (10−6) 时，MRD阴性率为 63%，比例与咱们在Td巩固结束时可评定病人群体中 EuroFlow MRD 阴性率为 64% 的证明一致。然而必须重视的是，与本科研相比，一线 IFM 科研中高危害病人的比例要低得多（ISS III 6%，不良 CG 21%，分别对比 ISS III 24% 和不良 CG 38%），正如在未接受过治疗的人群中预期的那样。遵循类似的诱导、强化和巩固治疗模式，在FORTE 随机 2 期实验的TE NDMM中，KRd 亦与卡非佐米-环磷酰胺-地塞米松 (KCd)进行了直接比较。一样运用每周两次 36 mg/m2的 K 剂量，在这个较青年的人群（年龄截止65 岁或以下）中，在 KRd 和 KCd 诱导后，VGPR 或更高水平出现率分别为 70% 和 53%。

尽管采用的剂量水平比大都数其他基于 K 的三联组合更高，但 MM17 KTd 方法被发掘是安全且耐受性良好的。3 级 (32%) 和 ≥ 4 级 (10%) AE 的出现率与 Carthadex 实验（触及 K 的四个剂量水平）以及其他 K 三联组合科研报告的结果类似。虽然K与硼替佐米相比，周边神经病变 (PN) 出现率较低，但沙利度胺治疗，尤其是以 ASCT 后维持的形式，始终与较高的 PN 出现率关联。本科研的结果令人安心地显示，ASCT 前后运用 KTd 并未引起 PN 出现率显著上升（任何等级=42%；3 级=6%，≥4级没）。与其他 K-Thal 组合相比，PN 出现率确实小于基于硼替佐米的治疗方法。心脏毒性，一种报告充分的K 治疗关联 AE仅限于 3 级 (14%) 或更低的事件，频率与其他基于 K 的治疗方法类似。

ALLG MM17 实验的最后分析显示，在基于硼替佐米治疗方法失败的 NDMM 病人中， KTd挽救的初期反应适应性可带来高反应率和高水平的 MRD 阴性结果。序贯 MRD 评定进一步证明序贯巩固和维持治疗能够最大限度地加强反应深度，从而实现持久的 PFS 和 OS。安全数据显示，剂量为 56 mg/m2 的 K 与沙利度胺和地塞米松联合运用，做为诱导和巩固治疗拥有良好的耐受性，拥有可接受的毒性特征，要紧的是，对PBSC动员无显著的消极影响。

翻译：申峰梅    审核：申峰梅    编辑：俞红倩提取码

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