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导读
癌症精细医学旨在利用基因组学、蛋白质组学和代谢组学等分子工具，实现高分辨率的个性化诊断，并对癌症病人进行个性化治疗和监测。其中，对癌症病人的血液蛋白质组进行全面表征有助于更好地认识疾患的病因，能够更早地对病人进行诊断、危害分层，更好地监测治疗效果。
日前，适合肿瘤早筛的生物标志物被广泛科研并逐步应用于临床。但大都数人群筛查项目的假阳性率相对较高，这对病人造成为了不必要的心理包袱。另外，日前针对不同类型癌症筛查的项目仍然缺乏，因此呢急需一种单一简便的筛查方法，能够在初期发掘不同类型的癌症。 近期，瑞典皇家理工学院等单位的科研人员在Research Square预印本发布了题为“Next generation pan-cancer blood proteome profiling using proximity extension assay”文案，仔细描述了一种用于泛癌分析的新策略：经过比较不同类型癌症病人的血液蛋白组图谱，找到每种类型癌症的特异性标记，并用以区分不同癌症类型。科研团队分析了来自标准化生物样本库的1,400多名癌症病人样本以及丰富的临床数据，包含结直肠癌、肺癌等最平常的12种癌症类型。初步科研结果显示，该办法仅运用数μL血液就能对数千种蛋白质进行定量分析，用于区分癌症病人与健康个体，以在疾患初期周期进行诊断。
文案发布在Research Square
重点科研内容
科研团队运用Olink Explore 1536邻位延伸分析技术（PEA）对1,477名癌症病人和74名健康个体的血液蛋白质组进行了表征，运用<3μL血液对1,463种蛋白质进行定量。为识别每种癌症的血液蛋白组特征，科研团队设计了一个基于人工智能预测模型和差异蛋白表达分析的工作流程。首要，将所有被分析的蛋白质结果用作疾患结果的预测因子，以确定反映每一个癌症样本疾患状态的蛋白质；接下来，经过差异表达分析选取在一种癌症类型中与其他癌症类型相比上调的蛋白质子集。 结合以上两个结果，科研团队为每种癌症类型选取了一组关联的上调蛋白，并科研了基于所选蛋白质的多归类模型能否精确区分病人的癌症类型。经过创立癌症预测模型，对健康队列中的每种癌症进行归类，进一步验证了所选生物标志物的潜能，并最后证实这种归类能够准确识别初期癌症病人。
图1. 整体科研策略。源自：Research Square
癌症特异性蛋白的鉴定 基于1,477名病人1,463个蛋白质靶点的血液蛋白图谱，科研团队生成为了表率12种癌症类型个人血液蛋白水平的200多万个数据点，重点目的是确定每一种癌症的蛋白质特征，以帮忙进行泛癌症识别。初步分析结果表示，在特定的癌症类型中存在几个上调和下调的蛋白质，其中有些潜在的生物标志物是癌症特异性的，如急性髓系白血病中的Fms关联受体酪氨酸激酶3（FLT3）和骨髓瘤中的SLAM家族成员7（SLAMF7），另有些则在两种或两种以上的癌症中被发掘上升。有趣的是，在所有四种与免疫细胞关联的癌症中，B淋巴细胞抗原受体CD79b分子（CD79b）的血液水平上升。
图2. 癌症特异性蛋白的鉴定。源自：Research Square
模型构建及性能评定 在以上检测结果的基本上，为鉴定出一组与所科研癌症关联的蛋白质，科研团队分别运用所有定量的蛋白质（n = 1,463）和70%的癌症病人做为训练集，为每种癌症类型（n = 12）构建了基于人工智能的疾患预测模型。最后，科研团队创立了一个基于83个上调蛋白集的预测模型来评定泛癌样本归类的准确性，发掘每种癌症都拥有不同的血液蛋白组图谱。与仅运用每种癌症最明显的蛋白质标记物（n = 12）相比，运用蛋白质组（n = 83）的预测性能有了巨大的提高。这亦证明了运用血液蛋白质组的额外优良，例如乳腺癌病人的单个标记物无选取性，但运用多种蛋白质的预测模型产生了更准确的归类。
图3. 区分健康与疾患病人的性能评定。源自：Research Square接下来，为评定血液蛋白质组区分初期癌症病人与健康个体的能力，科研团队将重点放在初期结直肠癌和肺癌病人身上，在这些病人中，疾患晚期的样本量相对很强。结果表示，血液蛋白质组区分I期肺癌病人和健康个体的AUC为0.79；区分I期结直肠癌病人和健康对照的AUC为0.78。以上结果显示，这些蛋白质标志物在识别初期结直肠癌和肺癌病人方面的潜能，但仍需在独立队列中进行更深入的分析、验证。运用以上血液蛋白质组能够以高敏锐性和特异性对大都数癌症类型的血液样本进行分层，还能够检测出初期疾患患者。
图4. 初期疾患病人检测性能的评定。源自：Research Square
结语 综上所述，科研团队描述了一种基于下一代血液分析的新策略，即仅运用数μL血液就可同期识别12种平常癌症，使科研人员能够探索大都数重点癌症类型中单个蛋白质的概况。该检测办法为运用一组蛋白质在单一检测中识别大都数平常癌症的低成本泛癌症人群诊断开辟了可能性。这种策略能够更早地发掘癌症，从而帮忙临床大夫在更早的周期起始治疗癌症病人。该科研触及到的数据资源被整合在人类疾患血液图谱（Human Disease Blood Atlas）中。该图谱是人类蛋白质图谱（The Human Protein Atlas, HPA）项目的一部分。HPA于2003年起步，由瑞典几家科研公司运营，旨在绘制细胞、组织和器官中的所有人类蛋白质图谱。日前，HPA包括来自40多种人体组织类型的蛋白质表达数据，涵盖超过15,000种基因产物，约占预测的人类蛋白质组的80%。文案通讯作者、HPA计划负责人Mathias Uhlen教授暗示：“这个名为‘人类疾患血液图谱’的项目旨在科研100多种不同疾患，每年对大约1万人进行分析。该项目转向基于血液的疾患概况，部分原由是近年来用于检测血液中海量蛋白质的高灵敏度、高通量技术的发展。在分析血液中的蛋白质方面，有有些惊人的新技术。这项新技术能够用于非常多科研，我认为这是血液分析的一个范式转变。”
参考资料：
1. Mathias Uhlen, María Bueno Álvez, Fredrik Edfors et al. Next generation pan-cancer blood proteome profiling using proximity extension assay, 01 November 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2025767/v1].
2. https://www.genomeweb.com/proteomics-protein-research/human-protein-atlas-using-olink-tech-move-plasma-proteomic-profiling#.Y472gsjwqvM. ·END ·
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发表于 2024-6-22 16:20:44
