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造血干细胞移植（HSCT）是一种治疗各样血液系统恶性肿瘤的治疗办法，但它依赖于非靶向化疗，并且在移植后治疗残留的恶性细胞时，不杀伤移植的健康细胞的治疗选取极为有限。抗原特异性细胞消耗疗法，如抗体-药品偶联物（ADC）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞，已然彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗。然而，繁杂的靶点选取和合适抗原的稀缺引起了拥有高研发成本的碎片化治疗环境。
CD45是在所有造血源自的有核细胞上表达的泛造血标记物。
昨天，巴塞尔大学Lukas T. Jeker通讯在《Nature》发布论文“Selective haematological cancer
eradication with preserved haematopoiesis”，经过让人造血干细胞表达经过设计的CD45变体，使其免受CD45靶向ADC的影响，实现了癌细胞的选取性清除且同期守护健康的造血。
科研人员首要在CD45胞外结构域中确定了用于表位工程的合适区域，重点关注拥有结构变异的非保守区域，并避免触及翻译后修饰或结构域界面稳定的残基。丙氨酸扫描和计算分析揭示了抗体结合的重要残基，使碱基编辑器（BE）的设计和引导RNA组合在HSC中安装分子屏蔽作为可能。
经过广泛的筛选和表征，作者确定CD45N286D和CD45K352E是最有前途的屏蔽变体，表现出良好的生物理学特性和完全的抗体屏蔽，同期保存CD45功能和HSPC生物学。优化的BE系统能够有效地体外屏蔽HSPC，产生对CD45靶向ADC拥有抗性的独特编辑细胞群。
而后，科研人员经过将pyrrolobenzodiazepine二聚体与人源化抗CD45抗体偶联，研发了一种强效的人源化CD45靶向ADC药品CIM053-SG3376。CIM053-SG3376在体外能有效杀伤多种血液癌症细胞系，且细胞毒性依赖于CD45的表达。
运用免疫缺陷小鼠模型进行的身体科研证明了这种办法的明显潜能。表达工程化屏蔽CD45的HSC（sg49.3HSPCs）能够正常移植和分化，产生多谱系造血细胞。值得重视的是，单剂量的CIM053-SG3376完全清除了所有未经编辑的细胞，包含长时间重建的HSC，同期保存了经过屏蔽编辑的sg49.3HSPC及其后代。作者随后将屏蔽细胞移植到第二受体（secondary
recipient）中，证实了即使在ADC暴露后，屏蔽细胞亦能保持长时间的再增殖潜能和多谱系分化能力。
在AML和病人源自的异种移植物（PDX）模型中，CIM053-SG3376快速根除了（晚期）肿瘤，无显著的毒性。要紧的是，ADC选取性地清除了未屏蔽的非肿瘤人类细胞，同期保存了屏蔽编辑的造血细胞，保持了健康的造血功能。
总之，这种创新的办法经过选取性根除血液系统恶性肿瘤，同期保持健康的造血，处理了癌症治疗中的长时间挑战。经过靶向泛造血标记物并在HSC中构建分子屏障，科研人员创造了一种几乎通用的策略来取代病人的造血系统，且不依赖疾患病因或起源细胞类型。
虽然在临床转化之前必须进一步的优化和安全性分析，但这项科研表率了癌症血液学治疗行业的重大突破。基因组编辑、抗体工程和ADC研发的融合为造血干细胞移植和选取性癌症治疗的全新办法铺平了道路。这项工作的道理超越了血液系统恶性肿瘤，有可能在严重自己免疫性疾患乃至艾滋病毒感染中取代患病的免疫系统，开创了合成造血的新时代。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07456-3
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发表于 2024-6-22 14:42:29