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2018 年 10 月 1 日，北京时间 17 时 30 分许， 美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）由于在肿瘤免疫行业做出的贡献，荣获 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
2018年诺贝尔生理学或医学奖得主：美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）詹姆斯·艾利森（James P. Allison）是美国著名免疫学家，美国得克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学科研平台负责人、免疫学教授。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第1人，他同期发掘，倘若能够暂时控制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能加强免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。他对T细胞生长和激活，以及及免疫系统“刹车”的卓越科研，为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自己的能力来攻击肿瘤。
艾利森1948年8月7日出生于美国得克萨斯州，在得克萨斯大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学科研所科研员。2014年，他获生命科学突破奖、唐奖生物技术医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖。2015年，艾利森得到有“诺奖风向标”之叫作的拉斯克临床医学科研奖。
本庶佑（Tasuku Honjo）日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等科研院尤其教授。
1942年1月27日，本庶佑出生于日本京都府。1975年取得京都大学医学博士学位。完成学业后，本庶曾在京都大学、东京大学医学部任助手。此一时间，他亦兼任了美国卡内基科研所、美国国立卫生科研院的客座科研员，在许多美国科研机关以客座身份活动。1984年起始在京大专职，担任了京都大学基因实验设备的负责人。此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大科研科长、医学部学部长等职。2005年起始转为京大教授。本庶教授创立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶首要鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发掘为PD-1阻断创立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。
诺贝尔奖官方网链接：https://www.nobelprize.org/
2014年，基于“免疫系统刹车”控制的第1个PD-1控制剂在美国上市；2018年6月15日，中国食品药物监督管理总局（CFDA）正式准许PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo）上市，针对的适应症是“系统治疗的非小细胞肺癌（不包含敏锐基因突变病人）”，寓意着我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。研究圈找到了 2014年6月发布于《环球科学》的文案，仔细介绍了癌症免疫疗法取得的巨大医学进步。
撰文 杰德· D ·沃夏克（Jedd D. Wolchok）
翻译 戴晓橙
2004年6月，一位刚从大学毕业的姑娘分到我这儿做检测。她那年22岁，刚才订婚。在毕业前的几个月里，雪莉（化名）始终被咳嗽搞得不得安定。CT（computed tomographic，即计算机断层扫描）检测发掘，她的双肺有多处暗影，而进一步的活组织检测表示，这是一种来自皮肤的恶性肿瘤——转移到肺部的黑色素瘤。雪莉从不晓得自己身患黑色素瘤，她马上起始化疗，并匆忙推迟了婚期。
接下来的两年里，雪莉接受了两轮化疗和脑部放疗，但不幸的是，治疗只减缓了肿瘤的恶化速度，却没能阻止肿瘤的转移。就在快要没计可施时，我告诉她，医院正在开展一种新药的临床实验，这种药品或许能够加强病人自己的免疫系统，使咱们的身体有能力自己对抗癌症。
这是一项随机实验，亦便是说，并非每位受试者都能得到这种名叫“MDX-010”的新药，但雪莉还是答应参与实验。经过4个疗程的治疗后，雪莉拍摄了一组新的CT。结果表示，她身体所有的黑色素瘤都消失了。从那以后，雪莉始终保持着没瘤状态。此刻她已为人母，有了两个美丽又健康的孩儿。用她自己的话说，她“又找回了自己的人生”。
在我这般一个肿瘤专家看来，雪莉的痊愈，将人世间的一个夙愿带进了现实：专家的确能够经过改造人体自己的免疫系统，创造出强大的抗癌疗法。过去一年中，采用与雪莉类似的疗法，或是其他治疗白血病、肾脏与肺部癌症的免疫疗法的病人，纷纷将捷报传来，医学界因此呢备受鼓舞。尽管免疫疗法并非万能灵药，但针对晚期肿瘤的治疗而言，这一最新成果，没疑是人们在过去几十年间取得的最大进步。
免疫系统的多重防御
免疫系统能够遏制肿瘤，这并非资讯。早在100数年前，纽约癌症医院（New York Cancer Hospital，纪念斯隆－凯特琳癌症中心的前身）的外科大夫威廉·科利（William Coley）就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。科利发掘，有些在癌症手术后出现感染的病人，存活的时间似乎更长，他由此猜想，病原体在机身体激起的免疫反应，可能亦会对肿瘤导致影响。
在接下来的几十年里，基本科研行业的专家对免疫系统进行了深入的科研，揭示了人体防御系统的分子构成、其中的化学介质，以及精确掌控该系统的分子开关。在科研的过程中，专家逐步认识了免疫系统是怎样动员起来，从而去发掘可能导致严重感染的病原体（例如细菌和病毒）的。与之一样要紧的是，科研人员也深入理解了免疫系统的“检测”与“平衡”机制，正是由于这些机制的存在，免疫反应才不至于失去控制，使太多的正常组织受到损害。总而言之，专家已然得到了足够的细节信息，晓得了免疫系统怎样应对肿瘤，而肿瘤又怎样影响免疫系统。
机体的第1层防御机制，包含了对抗细菌与病毒的非特异性免疫反应，这一过程由血液中的白细胞（如中性粒细胞和单核细胞）负责协调。这些细胞隶属于“固有免疫系统”（innate immune system），专门识别细菌或病毒中平常的分子结构——例如部分表面结构，或是有别于高等生物的DNA和RNA分子。尽管这些白细胞并不可特异性地识别并攻击某些蛋白结构，却能抵挡许多微生物的入侵，将其分解成小分子片段——即所说的“抗原”（antigen）。在这之后，免疫系统的其他成员便会将抗原视为异物，予以消灭。
负责机体第二层防线的细胞，构成为了咱们的“适应性免疫系统”（adaptive immune system）。它们的工作始于对抗原的识别，继而发动更为精细的免疫攻击。倘若攻击有效，机体就会产生对该种病原的“记忆”，一旦再次遇到相同的入侵病原，便能更轻易地将其击溃。T细胞和B细胞是适应性免疫应答的核心角色。T细胞有多种类型，但它们都发源于胸腺——一个位置于胸部正中、心脏上方的组织。B细胞则来自骨髓，能够制造抗体。抗体分子与T细胞上有些特定的分子结构同样，都能够附着在特定的抗原上，免疫系统因此呢能够锁定目的，消灭细菌和表面带有抗原的受感染细胞。
当机体识别并消灭有害病原时，固有免疫和适应性免疫若能通力合作，免疫系统便能达到最佳状态。另外，有一类T细胞还能长期保存分子记忆，以便在相同的威胁再次显现时，更快地发起免疫应答。
当然，癌症并不同于感染。癌细胞是出现了遗传变异等病理变化的自体细胞，但尽管如此，免疫系统还是能够识别出恶性肿瘤细胞。这是由于，后者会表达反常的分子碎片，对T细胞或B细胞来讲，这些分子碎片相当于异物。然而，在多种原因的功效下，机体针对癌症的免疫应答并无产生明显的效果。数年败兴，科研人员始终致力于刺激机体的免疫系统，强化其对癌症的免疫应答，然而，得到的结果并不稳定。近期，有些更有效、更稳定的治疗手段，将癌症的免疫治疗带到了一个新的方向。科研人员发掘，有些时候，癌症能够与免疫系统的“刹车”协同功效，明显控制机体对恶性肿瘤细胞的免疫应答，而咱们所说的“新方向”，正是瞄准免疫系统的“分子刹车”，使之失去效用。
阻断免疫关卡
那种拯救了雪莉的实验药品，正是遵循这一思路设计出来的。这种药品的诞生，得益于对一种名叫CTLA-4的蛋白的科研。许多T细胞都能表达CTLA-4蛋白，然则，仅有当特定的T细胞识别出功效目的，同期接收到来自其他分子的起步信号时，该蛋白才会被激活。一旦激活，CTLA-4就会和其他蛋白协同功效，起到分子刹车，或是“检测点”的功效，防止过度活跃的免疫系统对机体导致破坏。
咱们能够从哪些身体无“检测点”的动物身上，窥见这一机制的必要性。经基因工程改造、身体缺乏CTLA-4蛋白的小鼠仅能存活3～4周。倘若机体无任何阻止免疫应答的机制，过度活跃的T细胞就将入侵机体所有的正常器官，将它们完全破坏。这一发布于1995年的科研成果显示，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，将会诱发劫难性的自己免疫反应。
就在同一年，加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假设：倘若能够暂时控制CTLA-4这一“分子刹车”的活性，可否就能加强免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积？艾利森和同事设计了验证性实验，她们向小鼠体内注入合成的抗体，以阻断CTLA-4的活性。
结果表示，控制CTLA-4，确实能够使多种肿瘤缩小——包含移植到实验动物上的结肠癌和肉瘤。另一有些实验表示，给实验小鼠注射抗CTLA-4的抗体，以及一种实实验性疫苗（该疫苗是由于经过修饰的黑色素瘤细胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤明显缩小了（疫苗的目的，正是激起机体对该种肿瘤的特异性免疫反应）。
科研人员的下一步任务，是将这种名为“免疫检测点阻断”的技术，从实验室转移到对人体的治疗上来。艾利森在生物技术机构Medarex找到了志同道合的伙伴，该机构已研制出人类的CTLA-4抗体——最起始名叫“MDX-010”，亦便是咱们此刻熟知的伊匹单抗（ipilimumab），并招募哪些对其他疗法完全没应答的晚期癌症病人，开展临床实验。
没论是在首批实验，还是一系列后续实验中，咱们都能看到有些病人的肿瘤的体积显著缩小了。而这里之前，专家对免疫疗法进行的初期评定，常常会得到令人困惑的结果。在对这些“反常”现象进行跟踪调查后，科研人员发掘，一旦触及免疫治疗，评定肿瘤疗法可否有效的常规手段，都有可能产生误导功效。
疗效的评估
针对标准的抗癌疗法，肿瘤学家常常火速就能判断某种疗法对病人可否有效。咱们能够运用各样影像手段，如CT、PET（positron-emission tomography，即正电子发射断层扫描技术）或MRI（magnetic resonance imaging，磁共振影像），来比较刚起始治疗时和治疗6周后肿瘤的体积变化。倘若恶性肿瘤显著缩小，咱们就能够选取继续治疗（由于咱们晓得这是有效的）；如若否则，咱们便能够思虑采用其他疗法，或干脆停止治疗。但针对免疫疗法，事情就不那样简单了。首要，咱们必须足够的时间等待免疫系统激活，因此通常要等到治疗12周以后，咱们才会去测绘肿瘤体积的变化。而就算再加上6周的观察与治疗时间，CTLA-4阻断实验的结果依然不甚明朗。扫描结果表示，有些病人的肿瘤显著缩小了，而另有些病人的肿瘤却增大了——乃至还显现了新的肿瘤。然而，哪些身体肿瘤增大了的病人，身体的感觉常常更好。
经过免疫治疗后，病人身体的肿瘤为么会增大？此刻咱们有两种可能的解释：一是治疗无效果；还有一种可能是，海量的T细胞和其他免疫细胞进入恶化组织，引起肿瘤变大了。换句话说，肿瘤的增大，恰恰表率治疗起了功效，只需再假以时日，肿瘤就会缩小。免疫疗法的疗效很难经过测绘肿瘤体积来判断，因此呢，科研人员采用了一个既简单又要紧的标准来评判伊匹单抗的疗效，将其做为最有说服力的分析结点，这一标准，便是“整体存活期”（overall survival，即病人的存活时间）。
最新的临床实验结果表示，在接受伊匹单抗治疗后，20%以上的转移性黑色素瘤病人的病情在较长期内得到了掌控，治疗后的存活时间达到了3年以上。这一结果已相当令人瞩目，由于在伊匹单抗这般的现代药品显现之前，转移性黑色素瘤病人的中位预期寿命（median life expectancy）仅为7～8个月。事实上，有些较早参与实验的受试者——例如雪莉，在经过治疗后，已然存活了5年以上。
与此同期，咱们对免疫疗法的科研，已然推进到了第二个重要的分子刹车——PD-1上。这是一种存在于许多T细胞表面的分子。当PD-1与某些特定分子结合后，能迫使免疫细胞“自s”（和与其密切关联的CTLA-4蛋白同样，PD-1亦是一种行使正常生理功能的蛋白），从而终止正在进行的免疫反应。然而，有些肿瘤细胞进化出了一种防御机制，它们的表面带有能与PD-1蛋白结合的分子，从而诱导T细胞过早地进入自我破坏程序。如此一来，T细胞在攻击肿瘤细胞时，反而会接收到“自s”的信号。肿瘤细胞已然练就了许多逃避免疫系统办法，而这只是其中之一。
默克机构、医学免疫机构和基因泰克机构（Genentech）都各自开发了关联抗体，控制肿瘤对PD-1的诈骗性诱导功效，从而“解救”与之对抗的T细胞。近期的临床实验结果表示，这些药品在30%以上的黑色素瘤病人中，都起到了长时间性的缓解功效，在有些病人中，这种缓解功效乃至能连续好几年。并且，在这30%的病人中，还有有些是对伊匹单抗的治疗无反应的。我在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的几位同事，已然和其他公司的合作者一道，实验了PD-1阻断剂对一类肺癌病人的疗效：20%以上的受试者，身体的肿瘤都得到了连续性的控制。
咱们在2013年11月报告了以上肺癌治疗的临床实验结果。事实证明，这作为了免疫疗法的转折点。哪些曾对免疫疗法心存疑虑的大夫们，再亦不可将其当做一种“小众”的疗法——之前的哪些实验，只能证明免疫疗法对几种特定的肿瘤有效（例如黑色素瘤和肾癌）。而今，免疫疗法在肿瘤治疗行业有了更广阔的前景。将来，免疫疗法特别有可能和化疗、放疗同样，作为许多肿瘤的常规治疗手段。
与绝大都数的肿瘤疗法同样，免疫疗法亦会导致有些副反应。以运用抗CTLA-4药品的病人为例，非常多病人会因免疫细胞释放的海量刺激性化学物质，产生皮肤和小肠的炎症反应，从而表现出红疹、肠绞痛和腹泻的症状。病人常常必须吃下控制免疫反应的类固醇药物（如强的松）来掌控这些副功效。运用PD-1阻断药品的病人，亦可能出现这类副反应——尤其是肾癌、肺癌和肝癌病人，然则，这些副反应的出现频率和严重性，都要比运用CTLA-4阻断剂时来得要低。幸运的是，运用抗炎药品，并不会影响这些抗肿瘤药品的疗效。
炎症反应亦可能导致更严重的问题。长时间败兴，科研人员们始终担心，免疫疗法运用的药品会使免疫反应越演越烈，以至于激发全面的自己免疫反应——在这种状况下，免疫系统会攻击非常多正常组织，而机体却没法阻止。还好，与真正的自己免疫疾患不同，这些副功效似乎是暂时性的，一旦经过治疗，就不会复发。
抗PD-1和CTLA-4的抗体似乎能够经过不同的途径，加强免疫系统对抗肿瘤的能力，因此呢，咱们非常有必要科研一下，将两种药品一同运用，可否一样安全、有效。2007年的一项科研表示，在身患结肠癌和黑色素瘤的实验动物身上联用CTLA-4和PD-1阻断剂，比单独运用其中任何一种都更有效。因此呢，在2010年与耶鲁大学的马里奥·斯诺尔（Mario Sznol）合作进行的科研中，咱们决定进行一项小范围的药品安全实验，在53位身患转移性黑色素瘤的受试者中，联合运用伊匹单抗和抗PD-1的抗体nivolumab。
咱们在去年的一个医学会议上报告了该项实验令人惊叹的科研结果。在接受了最优剂量的药品的治疗后，超过50%的受试者身体的肿瘤缩小了一半以上。与单独运用以上任一种抗体的病人相比，联用两种抗体收到了更显著的效果。诚然，病人身上表现出了更加多的副反应，但都能够经过类固醇药品进行掌控。我必要指出的是，这还只是小范围实验的初步结果，咱们并不确定，当病人范围扩大、治疗时间延长，联用两种药品又会表现出什么样的疗效。日前，咱们正在进行一项更大范围的联用药品实验，招募了900多位黑色素瘤病人。
另一，还有有些科研人员，正在将这种“联合免疫疗法”应用到更加多种肿瘤的治疗其中，其中包含肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌。科研显示，其他有些直接攻击肿瘤细胞的疗法——例如化疗或放疗——在杀伤肿瘤时，能够触发机体的固有免疫系统，而这能够强化免疫疗法的功效。针对肿瘤来讲，这是一场完美的“末日风暴”，由于放化疗产生的肿瘤碎片，能更有效地被免疫系统识别和攻击。这种组合式的治疗，亦使T细胞形成为了对肿瘤细胞的记忆。加强了警觉性的T细胞，足以在治疗停止后的很长一段时间内，防止肿瘤的复发。此类联合性免疫疗法,还可进一步与其他正在开发中的免疫治疗手段联合运用——例如肿瘤疫苗，这种联合可否会带来更好的疗效，咱们拭目以待。
此刻，咱们已然能将标准的抗肿瘤疗法与加强自己防御功能的免疫疗法联合起来，因此呢我相信，长时间控制、乃至治愈肿瘤的梦想，已起始变为现实。
本文译者 戴晓橙是复旦大学预防医学硕士，曾任职于复旦大学医学中心。
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发表于 2024-6-18 04:43:58
