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耶鲁大学肿瘤免疫中心专家摆设平
编者按：
哈尔滨的张亭栋、和上海的王振义分别于 1970 和 1980 年代发掘治疗白血病的药品，在用传统化学办法治疗癌症方面做出瞩目的成就。近二十年来肿瘤治疗一个突飞猛进的发展是新型免疫治疗。在这一行业，日前的耶鲁大学肿瘤免疫中心专家摆设平教授做出了要紧贡献，被有些人认为是诺奖程度的工作。当然，他的成就治病救人，远比诺奖要紧。
2015 年元旦，著名生物学家、美国科学院院士王晓东在一段新年感悟的文字里说到了比基因编辑更火的肿瘤免疫治疗，以及这一行业绕不开的名人——摆设平。
“倘若咱们对科学科研要有一衡量的尺度的话，那便是科学发掘的影响力。”王晓东写道，摆设平的科学贡献，已然对公众触手可及。肿瘤免疫这个武器，使咱们第1次在与癌症的战争中，看到了胜利的曙光。将会是人类战胜感染性疾患和心血管疾患之后，在健康行业的又一重大胜利。
摆设平在 1978 年文革结束后进入福建医学院读本科，后在协和医学院拿了硕士学位后去美国费城 Drexel 大学读博士。这般的经历让王晓东说摆设平“更让咱们有亲切感和认同感”。然而，这位有重大贡献工作的专家长时间败兴并无被公众乃至科学界看清楚。
2006 年， 摆设平的抗 PD-1/PD-L1 抗体药品在美国起始了I期临床实验。两年之后，I期临床结果喜人，摆设平回国开展科研却遭冷遇，乃至直至2012年，抗 PD-1 药品表示出对肿瘤治疗效果非常显著，摆设平回国组建团队寻求科研经费支持仍然铩羽而归。
在这段不长的新年感悟中，王晓东不吝笔墨介绍了摆设平的工作。1993 年，摆设平就在 Cell 杂志上发布论文鼓吹经过调节免疫系统来治疗癌症。1999 年发掘人源 PD-1 的配体，本世纪初就把经过抗 PD-1 通路来抗癌的理论搞清楚了并在过去的几年身体力行推动 PD-1 在临床上的应用。PD-1 经过特异的调高被肿瘤控制住的病人自己的免疫系统来杀死肿瘤细胞，比起化疗、放疗和靶向治疗，对肿瘤的长时间疗效有着更好的效果。施贵宝和默沙东（美国两家大制药机构）据此开发的抗 PD-1 的抗体药被准许运用治疗黑色素瘤。使这个原来平均存活期不到一年的恶性肿瘤，变的可控。
亦许，正是在这般的道理上，咱们更能理解摆设平在接受《知识分子》专访时自叫作是个“孤独的探索者”，并保持“我不会作为一名主流专家”。
文 | 叶水送
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英国小说家阿道司·赫胥黎（ Aldous Huxley ）曾说过：“越伟大、越有独创精神的人越爱好孤独。”不外对大都数学者来讲，她们会将孤独拒之门外，并害怕被其他人孤立起来，能否进入主流学术圈被其视为学术成功与否的标准之一。自然而然，这些学者亦甘愿在主流学术圈里埋没自己的天分，也步也趋，一辈子鲜有独特的科学发掘。
耶鲁大学教授、威廉·科利奖（ William B. Coley Award ）得主摆设平却持有截然不同的观点，“我不会作为一名主流专家，倘若有人说我是主流专家，我倒要好好反思，重新审视一下自己，由于作为所说的‘主流’专家寓意着我发掘新事物的能力已下降，因此当大众在做主流的科学科研时，我会另辟蹊径，设定新目的，寻找新的东西”。三十数年的学术生涯，是摆设平这一理念的生动诠释。他自叫作是个“孤独的探索者”，但乐在其中。
掀开肿瘤免疫治疗的新篇章
早在上世纪90年代，摆设平的实验室就揭示了肿瘤在生长过程中控制免疫反应的重点机制并鉴定了重要分子——PD-L1 受体，从而为抗 PD-1/PD-L1 药品的开发打下坚实的基本。
高中时代的摆设平，是篮球田径的好手，他对体育运动的兴趣始终保持到此刻。对数学的浓厚兴趣，曾一度让他理想作为“一名高中数学老师”，从没想过作为大夫或从事医学科研。1977 年恢复高考后，他从插队的农村考进福建医科大学学医，用他的话来讲“这是意外"。
大学毕业之后， 摆设平做过一段时间的临床大夫并考入北京协和医学院，科研免疫学。1986 年他来美国攻读实验病理学博士学位和从事博士后科研，结业后并无立即进入学术界，而是在制药机构百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)从事基本和肿瘤免疫学科研以及药品开发工作。
但 1997 年，他面临着一个艰难的抉择：百时美施贵宝关闭了机构全部肿瘤免疫治疗开发分部，倘若他选取留下，得放弃原先的科研，从事小分子药品的开发。当时肿瘤靶向药品的开发是肿瘤治疗的主流方向，如日中天，作为各大制药机构的宠儿，肿瘤免疫治疗的曙光暂未显现，被冷落一旁。
摆设平毅然离开了百时美施贵宝，到梅奥医疗中心(Mayo Clinic)创立一个新的实验室，之后又搬到约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins School of Medicine)。在这段时间里，他的实验室最终揭示了肿瘤在生长过程中控制免疫反应的重点机制并鉴定了重要分子，从而为抗 PD-1/PD-L1 药品的开发打下坚实的基本。
从免疫学诞生之日起，其便是一门基本理论和临床应用并行的科学。早在 20 世纪 50 年代，专家就发掘人体的免疫系统可对生长的肿瘤产生反应，并可控制其生长。这些反应详细表现是，在肿瘤中常常能够看到海量的淋巴细胞存在（或浸润），并且在病人血液中亦可分离到有能力杀死肿瘤的淋巴细胞。
然而令专家困惑的是，这些免疫反应在绝大都数状况下没法扼制肿瘤生长。这就形成为了一种奇特的现象： “你打你的， 我长我的”，这种现象被叫作之为“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践亦证明，肿瘤免疫逃逸是绝大都数免疫治疗失败的要紧原由，阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制不仅是肿瘤免疫学的理论问题，还和临床肿瘤治疗密切关联。由于当时肿瘤免疫逃逸的重要机制不清楚，免疫学的主流科研集中在用加强免疫反应的办法来克服肿瘤免疫逃逸，包含肿瘤疫苗、细胞因子、转输细胞治疗、去除调节淋巴细胞等。
上世纪90年代初期，摆设平就提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸重要分子的假设，并集中力量鉴定这类分子。1999 年到 2002 年间，摆设平和他的团队率先发掘肿瘤微环境中，尤其是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为 B7-H1（此刻又叫作 PD-L1），并证明此分子的过度表达，选取性地控制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。他的实验室还和其他实验室一起发掘 B7-H1 (PD-L1) 经过结合 PD-1 对免疫细胞的激活起控制功效。
按照这些发掘，摆设平及其团队首要发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，发掘其在小鼠模型中可控制肿瘤生长，这为抗 PD-1/PD-L1 抗体药品的临床科研奠定了坚实的基本。受到这些发掘的鼓舞，2006 年，他在约翰霍普金斯医院发起并帮忙组织了第1个抗体治疗的临床实验，由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。此刻，PD-1/PD-L1 抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。
孤独的科学探索者
“你想要在一个行业里有所成就，就不要过于思虑别人对你的评估。做为一名科研人员，不要老想进入主流科学，由于一旦作为‘主流专家’，那说明你的创新能力可有问题了。"
十余年弹指一挥间，夹杂着挫折、艰辛与成就，摆设平已经是肿瘤免疫治疗行业的开路先锋。是何种动力在激励着他卓尔不群？摆设平回忆起 1989 年博士即将毕业，他的导师 Frederick Earle Wheelock 曾对他讲过的一席话。
“Wheelock 教授对我说，一个行业的专家，能独立思考、独立做出重大发掘的只占 5%，另一有5%是不合格的专家，她们的思路有问题，随时可能被淘汰，而绝大都数的专家属于中间的那部分，她们持续地跟踪前面 5% 专家做出的发掘，但平时她们会打击两边的 5%，她们既瞧不起底下 5% 的专家，又在大都数时候对前面 5% 的专家不屑一顾，由于这些专家的新发掘暂未显现。‘我晓得你终有一天会独立科研，你怎样选取：是前面的5%，中间的 90%，还是后面的 5%？’”
尽管 20 数年过去了，摆设平对这句话仍铭记于心。他认为，“要作为前面5%的专家，必须毅力，对来自主流行业的冷嘲热讽、不支持、不予以奖励，要有良好的心理处之”。如今细数起来，他的科研经历亦在诠释着前面5%的专家会有那些不同的境遇。
因为肿瘤疫苗在临床治疗的失败，该行业在 2000 年初处在低潮中。2006 年， 经过了数年的艰辛筹备，抗 PD-1/PD-L1 抗体药品在美国起始了I期临床实验。两年之后，I期临床结果喜人，摆设平就回国，跟国内同行交流这方面的科研，但当时非常多学者并无听过这方面的科研，实质上亦不关心。
有学者乃至反对他，认为“这项科研样本数量太少，纵然实验结果不错，然则范围太小”。还有些学者抱有小心的阳光，认为“这个临床实验只是运气比较好"。本来摆设平打算在国内尝试开展类似的科研，然而国内学术界对此项科研反应冷淡，从他实验室回国的博士后亦在经费申请上遇到很大挑战。在肿瘤免疫治疗行业，中国失去了一次赶超世界水平的机会。
2012 年，抗 PD-1 药品 I/II 期临床实验结束，结果表示抗 PD-1 药品对肿瘤治疗效果非常显著。彼时广东省召集国内外学者回国进行大型科学项目转化科研，于是摆设平回国组建创新团队，打算试一试。“当时我期盼从基本科研、转化医学到临床科研，把美国的经验放到中国来"。
然而十多个评委中一半以上都是院士，并无认可这项工作的要紧性，结果是申请的经费被砍掉了 90% 。受挫之后，摆设平来到了福建，期盼当地政府和母校能支持他的科研工作，好在最后他在这儿得到了支持。日前摆设平在国内的实验室已创立起来，重点从事转化医学、临床科研和肿瘤免疫药品研发方面的工作。
“科学科研的过程，挫折会始终存在。由于这是一个探索的过程，做错的时候要比做对的时候多得多。”摆设平感慨道，“遇到挫折你会很难过，平时我的学生们有挫折都会来找我，于是这些挫折亦会变成我的挫折。我的功效是帮忙她们处理问题以及想办法让他们从挫折中走出来"。
针对一个专家来讲，要有恒定的信念。“你想要在一个行业里特立独行，就不要过于思虑别人对你的评估。做为一名科研人员，不要老想进入主流科学，由于一旦作为‘主流专家’，那说明你的创新能力可有问题了。反过来，倘若你不是主流专家，你可能不被认可、得到支持乃至是被人信任，此时候你必须一个好的心理：我是在探索一个全新的科学发掘”。
古今中外，大都数专家都愿意待在一个主流的学术圈里面，这会给她们带来安全感，亦由于这个缘故，绝大都数的重大科学发掘只会光临哪些孜孜不倦、孤独地上下求索的先行者们。所说的主流科学，只不外是主流专家在先人已开辟出来的行业里，走完她们未尽的道路。
当谈及获奖时的感受时，摆设平暗示“当时无什么尤其的感受，由于抗 PD-1/PD-L1 药品在肿瘤治疗中已表现得非常出色，获奖并没让我感到惊讶。不外有一点感触是，在获奖之前，无多少人关注你，虽然那时候咱们已然发布了上百篇关联的文案。 直到临床结果出来以及获奖之后，非常多人的态度才有所转变，这些文案才被关注和海量引用”。
研究怎样与产业有机结合
“倘若我只专注基本科研，那样我可能会发布比此刻多一倍的文案，由于我有50%的精力花费在转化医学上。做科研、做临床、做公司，必须认识三种不同的‘语言’，做到这一点并不易。”
近期几年，转化医学在国内尤其火热。然则实质上，非常多专家可能并不善于这方面的工作。一个研究项目的成功转化，其实是必须在一起始的时候就要设计好。
“我是一个比较另类的专家，做过大夫，还在药厂经过一番历练，对药品的开发流程比较清楚。我的实验室亦比较另类，与其说是一个实验室，还不如说是两个实验室：一组做非常基本的科研，如免疫逃逸、分子机制等；另一组则属于应用型，这儿有大夫，亦有药品开发的科研人员。”摆设平暗示，“不仅是学术界，我与医院、产业界始终保持密切的联系。当不朋友术背景和兴趣的人，从各样方向讨论一个科学发掘，这是一个特别有意思的过程。”
基本科研与应用科研相互结合是摆设平理想的实验室模型， 但真正做起来其实并不易，“由于基本和应用科研必须从不同途径申请经费，咱们既要在基本行业，同最好的实验室比较，亦要在应用行业，与这个行业最好的实验室竞争，仅有两方面做得最好，才可能申请到经费。”
“对我来讲，只要有机会转化基本发掘作为药品，我就不会放过转化的机会，“摆设平暗示，”倘若让其他机构或科研人员来转化，由于科研的深度和方向不同，她们有时在转化过程中显现错误，这般一个好药亦会被她们弄坏。
转化医学说起来容易，做起来并不易，非常费时、费力。“你必要要花费非常多时间，乃至是牺牲个人的科研兴趣，把精力集中在转化医学上，在这个过程中， 80% 的工作是非科学部分，例如商场模式、经费管理、和临床大夫交流、说服投资者等。倘若我只专注基本科研，那样我可能会发布比此刻多一倍的文案，由于我有50%的精力花费在转化医学上。做科研、做临床、做公司，必须认识三种不同的‘语言’，做到这一点并不易”。日前，基于摆设平实验室的发掘，除了 PD-1/PD-L1 抗体外， 还有最少有 6 个蛋白药品已进入临床I期或是临床II期实验，用于治疗晚期肿瘤和自己免疫疾患。
国内研究缺乏原创环境
“非常多中国研究人员都是在跟踪热点科研，中国关联政策也在鼓励跟进，这可能是方向性错误。另外关联制度缺乏耐心，亦是对原创科研极为有害的。“
摆设平坦言，中国在肿瘤免疫治疗行业落后国外非常多年。“我走访了国内有些高校和公司，日前她们亦在密切关注这一行业，但做得比较深入的科研几乎无。非常多中国研究人员都是在跟踪热点科研。中国关联政策也在鼓励跟进，这可能是方向性错误。”
“事实上，一起始我想把初期的有些基本肿瘤免疫科研拿回国内来做，而后再火速地转化到应用上来，但中国的研究环境以及关联政策似乎并不鼓励这般做。”摆设平没奈地暗示，“我会特别有耐心做这件事情，然则其他人可能无耐心等待，亦许是制度无耐心，这对原创科研是极为有害的。”
“在耶鲁大学，我能够建自己心中理想的实验室，做想要做的科研，无非常多行政干涉。这一点在国内却有些不同，倘若国内专家这般做，必须面临更大的压力，由于中国研究政策的导向性很强，今年做什么，明年做什么，都已然设计好，否则很难拿到经费。在你被孤立的时候，可否仍能做出新的东西，这必须经受极重的考验。纵然研究的行政导向亦有必要，但是倘若给科研者更高的自由度，这会极重地调动她们的积极性。”
摆设平说，“美国还有一个特别有意思的现象，不同的大学研究环境不尽相同，但你总是能够找到一个适合你的地区。我是一个很‘孤独’的专家，在耶鲁大学，像我这般的人还有非常多，正所说物以类聚。平时咱们会各做各的科研， 但会相互欣赏，如有可能亦会互相帮忙”。怎样创造环境鼓励专家做原创科研，这般的曙光似乎已在国内渐次浮现，不外仍然很遥远。
知识分子，为更好的智趣生活。
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发表于 2024-6-18 02:22:24
