北大肿瘤医院赵军教授：NGS检测与非小细胞肺癌靶向治疗的“不解之缘”

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靶向治疗大幅加强非小细胞肺癌病人（NSCLC）获益水平，已然进入临床一线治疗方法。高通量测序技术（NGS）因其能够一次性检测成百上千个基因及其变异位点，且检测灵敏度和特异性高，已然作为肿瘤临床大夫制定靶向治疗策略的好助手。那样NGS检测是怎样保证NSCLC病人进行靶向治疗，实现最大获益呢？继上期专访北大肿瘤医院卓明磊教授后，本期吉因加特邀北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科赵军教授，介绍NGS检测在NSCLC病人靶药选取、后续疗效监测及耐药后治疗方法制定等不同周期的应用。吉因加衷心地期盼经过临床专家的仔细讲解，能为NSCLC病人及其家人指点迷津，选好平台，用准药！

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01NGS检测使靶向治疗有的放矢

EGFR突变、ALK融合、ROS1重排是平常的NSCLC病人驱动基因变异。临床科研显示，相比传统化疗，携带驱动基因变异的病人进行靶向治疗，存活期会明显延长。美国NCCN指南知道需求，需对NSCLC病人进行EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK等基因检测。这已然作为NSCLC初治病人临床诊疗的常规检测。相应的靶向药品治疗缓解率大部分在60%-80%，效果显著。然而，不同病人携带的驱动基因常常不同，必须对症下药，才可事半功倍。正如上文所述，NGS检测能够一次性检测成百上千个基因及其变异位点。即便是频率小于1%的NTRK变异携带病人，亦能经过NGS检测实现获益。简而言之，NGS检测能够检出靶向药所有已知的基因变异，帮忙NSCLC病人快速找到靶药，即时掌控病情。

NSCLC病人不同靶向治疗方式及其缓解率

02携带EGFR变异的NSCLC病人用药选取

EGFR变异在NSCLC病人中最平常，其靶向药品EGFR-TKI能够阻断EGFR信号通路，控制肿瘤生长。日前，EGFR-TKI有多种药品上市或正在审批中，以易瑞沙为表率的一代TKI，以阿法替尼为表率的二代TKI，以奥希替尼为表率的三代TKI。与化疗相比，她们缓解率高，见效快。采用EGFR-TKI治疗的病人常常有更长的没发展存活期（PFS）。然则，不同的靶向药品针对不同的病人状况，会有不同的治疗效果。FLAURA临床研究显示，奥希替尼比吉非替尼PFS延长约8-9个月。针对脑转移病人，奥希替尼表现更优，PFS约为15个月，比一代EGFR-TKI长半年上下。针对EGFR的罕见位点变异，例如突变频率仅有3%的EGFR18外显子突变，临床数据显示二代EGFR-TKI阿法替尼缓解率更好，优于一代EGFR-TKI。

03伴同基因变异影响EGFR-TKI疗效

科研显示，有些伴同基因突变可能会影响EGFR-TKI靶向治疗效果。例如BIM缺失多态性。它在EGFR-TKI敏锐人群中出现概率约为15%，提示更短的PFS，尤其是非韩国人。因此呢，在进行EGFR-TKI治疗前，进行BIM缺失多态性检测非常要紧。BENEFIT临床科研，将NSCLC病人分为仅EGFR突变组、EGFR突变+抑癌基因突变组、EGFR突变+其他驱动基因突变组三组，进行吉非替尼治疗，发掘仅EGFR突变组疗效组好，其次是EGFR突变+抑癌基因突变组，最差是EGFR突变+其他驱动基因突变组。吉因加数据库统计结果，大大概65%的中国肺癌病人存在EGFR伴同突变，其中TP53伴同突变近60%，BIM多态性缺失等其他基因亦有不到5%出现的可能性。这些突变组合给靶向治疗带来不良后果，显示全面的多基因检测更能够预测EGFR-TKI治疗疗效。

吉非替尼治疗后，携带不同变异的NSCLC病人的治疗疗效

04NSCLC病人耐药及后续方法制定

病人在不同的治疗周期产生的耐药后，能够再次进行基因检测来知道耐药机制。例如，一代EGFR-TKI治疗耐药以后，最平常的突变为T790M，还会有cMET扩增、BRAF突变、HER2突变以及小细胞类型转变等,采取相应的办法。三代EGFR-TKI耐药后，会按照T790M可否存在，选取方法。若T790M存在，显示肿瘤生长仍依赖EGFR信号通路。若T790M消失，显示其他旁路基因被激活。如图所示，采用一代、二代TKI治疗耐药后，T790M检测阳性，选取奥希替尼。奥希替尼治疗后，按照可否脱靶，选取治疗，若显现C797S反式突变，EGFR-TKI联合治疗仍旧有效，若为C797S顺式突变，或细胞类型转换，需进行相应的化疗。因此呢，一代TKI耐药后，T790M突变检出与否非常要紧。当然针对旁路突变或孤立病灶，局部治疗亦非常要紧。

携带EGFR突变NSCLC病人一线治疗后，耐药原由分析及治疗方法选取

05NGS检测的优良所在

中国原发肺癌诊疗规范知道，针对EGFR突变，常用的办法为ARMs，ALK融合，采用Ventana免疫组化进行检测，针对难以获取组织或组织过少没法进行基因检测的病人，血液检测是要紧弥补。NGS检测不仅能够进行单基因还能够进行多基因平行检测，发掘伴同基因突变，从而预测EGFR-TKI疗效起到非常要紧功效。如表所示，IHC重点针对组织，NGS既能够进行组织，亦能够进行血液检测，能够检测多基因、多位点、多变异类型，且检出下限低，敏锐度高，更好地服务于临床应用。临床上，大概有1/3的病人没法获取组织学样本，尤其耐药后，标本较小，取材困难，常常必须血液检测。另一，血液检测还能够更广泛地认识肿瘤的异质性，动态监测肿瘤的耐药机会。在血液检测方面，ddPCR、NGS因其特异性和敏锐性都很高，受到临床的欢迎。比较两者的T790M检测率，NGS检测略胜一筹。

NGS、PCR、IHC、FISH不同肿瘤基因检测技术比较

吉因加科技

吉因加聚焦肿瘤精细防治大需求，基于NGS检测和肿瘤基因大数据两大平台，布局肿瘤防治全链条，创立临床基因检测服务、医疗器械制造、研究合作服务、健康人肿瘤防治四大业务方向，致力作为中国肿瘤精细防治的引领者。

www.geneplus.org.cn

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我们有着相似的经历，你的感受我深有体会。

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