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本文刊于：中华儿科杂志, 2024,62(3) : 262-267
DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20230816-00110
作者：王凝 高洋洋 戚本泉 阮敏 吕惠 张小燕 张然然 刘天峰 陈玉梅 邹尧 郭晔 杨文钰 张丽 竺晓凡 陈晓娟
单位：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学科研所）儿童血液病诊疗中心 实验血液学国家重点实验室 国家血液系统疾患临床医学科研中心 细胞生态海河实验室 天津医学健康科研院
通信作者：陈晓娟，Email：chenxiaojuan@ihcams.ac.cn
封面图：《不要气候劫难》作者：李梓凡女，8岁，山东大学附庸中学小学部趵突泉校区
摘要
目的
探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）睾丸复发患儿的临床特征及预后影响原因。
办法
回顾性分析2011年11月至2022年12月中国医学科学院血液病医院收治的37例ALL睾丸复发患儿的年龄、复发时间、复发部位、复发后治疗等临床资料，根据不同临床资料对患儿进行分组，采用Kaplan-Meier进行单原因分析评定各组患儿总存活率（OS）及没事件存活率（EFS），采用Cox比例危害回归模型进行多原因分析，评定OS及EFS的独立影响原因。
结果
37例ALL睾丸复发患儿初诊年龄为（5±3）岁，复发时间为（37±15）个月，随访时间为43（22，56）个月，其中23例（62%）为孤立睾丸复发。37例ALL睾丸复发患儿5年OS和5年EFS分别为（60±9）%和（50±9）%。单原因分析表示睾丸复发时间>28个月组2年EFS优于复发时间≤28个月组［（69±10）%比（11±11）%］，孤立睾丸复发组2年EFS优于联合复发组［（66±11）%比（20±13）%］，复发后含嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗组2年EFS优于不含CAR-T治疗的患儿［（78±10）%比（15±10）%］，差异均有统计学道理（均P<0.05）。ETV6-RUNX1是最平常的分子生物学反常（38%，14/37），4年OS和4年EFS分别为（80±13）%、（64±15）%。多原因分析表示复发时间≤28个月（HR=3.09，95%CI 1.10~8.72）、联合复发（HR=4.26，95%CI 1.34~13.53）、复发后治疗含CAR-T（HR=0.15，95%CI 0.05~0.51）均是患儿2年EFS的独立影响原因（均P<0.05）。
结论
儿童ALL睾丸复发时间较晚，一般出现在初诊ALL 3年后，存活率低，ETV6-RUNX1是最平常的分子生物学反常，预后相对较好，初期复发、联合复发者预后差，CAR-T治疗能够明显加强儿童ALL睾丸复发者的存活率。
随着诊断及治疗技术的持续发展，急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患儿的存活率逐年加强，5年没事件存活率（event free survival，EFS）达到85%［1］。但仍有10%~20%的ALL患儿复发，复发是引起ALL患儿死亡的平常原由之一［2］。复发以骨髓复发为主，亦可累及髓外组织，睾丸是继中枢神经系统外平常的髓外复发部位，复发率约为2%或更低［3］，一旦出现睾丸复发，患儿存活率显著降低［4, 5］。现回顾性分析中国医学科学院血液病医院收治的37例ALL睾丸复发患儿的临床资料，随访观察其临床及生物学特征，旨在分析ALL患儿睾丸复发的预后原因。
对象和办法
1、对象
回顾性队列科研。选取2011年11月至2022年12月中国医学科学院血液病医院收治的37例ALL睾丸复发患儿为科研对象。纳入标准：（1）初诊年龄<18岁；（2）符合睾丸复发诊断［6］。排除标准：睾丸复发后自动放弃治疗。本科研经中国医学科学院血液病医院伦理委员会准许（IIT2021009-EC-1），豁免知情同意。
2、办法
1. 临床资料：经过查阅医院电子病历系统得到睾丸复发患儿的临床资料，包含初诊年龄、分子生物学特征、复发时间、复发部位、睾丸受累部位、复发时白细胞计数及骨髓微小残留病（minimal residual disease，MRD）等指标。
2. 分组及分析：采用MaxStat统计量的办法计算复发时间、复发时年龄和复发时白细胞计数的最佳截断值分别为28个月、6岁、5.7×109/L［7］，分别将患儿分为复发时间≤28个月组和>28个月组，复发时年龄≤6岁组和>6岁组，复发时白细胞计数≤5.7×109/L和>5.7×109/L组；按照复发时骨髓MRD结果将患儿分为MRD<0.01%组和MRD≥0.01%组；按照初诊时分子生物学特征将患儿分为ETV6-RUNX1融合基因阳性组、BCR-ABL融合基因阳性组、MLL-AF9融合基因阳性组、Ph-like阳性组以及没以上分子生物学特征组；按照睾丸受累部位将患儿分为单侧睾丸受累组和双侧睾丸受累组，按照复发部位将患儿分为单纯睾丸复发组和联合复发组；按照复发后治疗可否包括嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）治疗将患儿分为包括CAR-T治疗组和不含CAR-T治疗组。分别比较各组患儿的总存活率（overall survival，OS）及EFS的差异，分析影响睾丸复发患儿预后的原因。
3. 睾丸复发定义：按照复发部位分为单纯睾丸复发和联合复发。（1）单纯睾丸复发：ALL患儿骨髓完全缓解期，骨髓MRD阴性，显现单侧或双侧睾丸肿大，需睾丸穿刺活组织病理确诊。（2）联合复发：睾丸联合骨髓复发：ALL患儿完全缓解期显现单侧或双侧睾丸肿大，同期骨髓原始幼稚细胞比例≥0.05或MRD阳性，除外睾丸炎。睾丸联合中枢神经系统（central nervous system，CNS）复发：单纯睾丸复发同期伴同CNS复发。CNS复发定义为ALL患儿完全缓解期脑脊液检测白细胞≥5×106/L，并发掘有原始幼稚淋巴细胞或显现由ALL复发导致的CNS白血病的临床体征。复发时间定义为自ALL诊断至睾丸复发的时间。
4.治疗方法：睾丸复发后治疗包含联合化疗、放疗、造血干细胞移植、CAR-T治疗等，按照患儿复发部位及当时的诊疗水平进行非随机选取。
5.随访：随访截止2023年3月31日。OS的计算从睾丸复发至死亡或末次随访。EFS的计算从睾丸复发至第1次事件出现或末次随访；事件包含疾患发展、复发、失访和死亡。失访定义为睾丸复发治疗后1年内没任何形式随访记录。
3、统计学处理
采用SPSS 25.0和R软件对数据进行统计学处理与分析。符合正态分布的计量资料以± s暗示，非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）暗示。采用Kaplan-Meier办法计算患儿累计存活率，Log-Rank检验进行单原因分析，将单原因分析中P<0.05的原因纳入Cox比例危害回归模型进行多原因分析，以双侧P<0.05 为差异有统计学道理。
结果
1、患儿通常状况
37例ALL睾丸复发患儿初诊时均为急性B淋巴细胞白血病（B-acute lymphoblastic leukemia，B-ALL），初诊年龄为（5±3）岁，复发时间为（37±15）月，复发年龄为（8±3）岁。不同临床特征ALL患儿的例数分布见表1。
2、预后分析
随访截止2023年3月31日，失访1例，随访时间为43（22，56）个月。37例患儿5年OS、EFS分别为（60±9）%、（50±9）%（图1）。
1.睾丸复发患儿临床特征与预后分析：睾丸复发时间>28个月组4年OS、2年EFS均高于复发时间≤28个月组，差异均有统计学道理（均P<0.05）；睾丸复发时年龄>6岁组4年OS高于复发年龄≤6岁组，差异有统计学道理（P<0.05）；联合复发包含睾丸联合骨髓复发13例、睾丸联合CNS复发1例，孤立睾丸复发组4年OS、2年EFS均高于联合复发组，差异均有统计学道理（均P<0.05）。各临床特征组患儿OS及EFS见表1。
2.睾丸复发患儿分子生物学特征与预后分析：初诊时伴有 ETV6-RUNX1融合基因阳性患儿14例，睾丸复发后4年OS为（80±13）%，4年EFS为（64±15）%；BCR-ABL融合基因阳性患儿1例，于复发后9个月死亡；Ph-like阳性患儿3例，其中1例为ETV6-JAK2融合基因阳性，睾丸复发后3个月显现骨髓复发，睾丸复发后45个月失访，余2例患儿分别为CRLF2阳性、PAX5-JAK2融合基因阳性，末次随访时均存活；MLL-AF9融合基因阳性患儿1例，末次随访时存活，随访时间为14个月；没以上分子生物学特征患儿18例，4年OS为（43±13）%，4年EFS为（39±12）%。不同分子生物学特征ALL睾丸复发患儿的OS和EFS见图2。
3.睾丸复发后治疗与预后分析：睾丸复发后单纯化疗7例、化疗联合放疗7例、化疗联合移植2例、化疗联合CAR-T治疗15例、CAR-T联合移植治疗3例、单纯CAR-T治疗3例。治疗包括CAR-T的患儿（21例）5年OS、5年EFS分别为（88±8）%、（78±10）%，显著高于不含CAR-T治疗（16例）的患儿的（29±12）%、（15±10）%，差异均有统计学道理（χ2=11.53、14.23，均P<0.05），见图3。
4. 睾丸复发患儿预后多原因分析：因为伴有BCR-ABL融合基因阳性、Ph-like阳性、MLL-AF9融合基因阳性患儿例数少，未能纳入多原因分析模型。将其余单原因分析中P<0.05的影响原因纳入Cox比例危害回归模型进行多原因分析表示，联合复发、复发后含CAR-T治疗均是ALL睾丸复发患儿4年OS的独立影响原因（均P<0.05）；睾丸复发时间≤28个月、联合复发、复发后含CAR-T治疗均是患儿2年EFS的独立影响原因（均P<0.05），见表2、3。
讨论
急性白血病位居我国儿童肿瘤发病率之首，其中约75%为ALL［4，8］。近50年来，随着儿童ALL预后分层的日益精细化以及治疗手段的持续更新和进步，ALL患儿的5年OS明显加强［4］，但复发仍是引起ALL患儿治疗失败和死亡的重点原由［2，9］。因为血睾屏障的存在，大分子化合物难以抵达睾丸［5，10］，得益于包含大剂量甲氨蝶呤在内的化疗方案的应用，睾丸复发率已降至2%或更低［4，11］。然而，ALL睾丸复发机制尚不知道，睾丸复发后患儿预后不良，识别睾丸复发危险原因、改善患儿预后仍是亟待处理的临床问题。
本科研回顾性分析了中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心近10年来收治的37例ALL睾丸复发患儿的临床资料，结果表示ALL显现睾丸复发的时间较晚，为ALL初诊后（37±15）个月，与Skroblyn等［3］报告的睾丸复发时间一般在ALL一线治疗结束后6个月以上结果一致。Kulkarni等［11］分析了30例睾丸复发患儿资料，发掘睾丸复发后中位存活时间仅为33个月，其中联合复发患儿的存活率更低。Malempati等［12］报告单纯睾丸复发和睾丸联合骨髓复发患儿3年EFS均为60%，复发时间是影响骨髓复发和单纯髓外复发患儿EFS的独一原因。本科研表示睾丸复发后5年EFS为50%，睾丸复发时间≤28个月、联合复发是影响患儿预后的独立危险原因。
随着测序等生物检测技术的发展，ALL的分子生物学特征更加丰富，广泛应用于ALL发病和复发机制探索、精细预后分层、新型靶向药品开发等行业以加强病人预后［4］。ETV6-RUNX1融合基因阳性ALL病人预后相对较好，而BCR-ABL1融合基因阳性、KMT2A（MLL）重排病人预后不良，伴有BCR-ABL样ALL患儿的预后不同治疗组报告不一［13, 14］。Gandemer等［15］和Kaczmarska等［16］报告伴有ETV6-RUNX1融合基因阳性的ALL患儿睾丸复发率较高，且预后优于ETV6-RUNX1融合基因阴性的ALL复发患儿。本科研表示初诊时伴有ETV6-RUNX1融合基因阳性的患儿比例较高，其预后优于融合基因阴性的患儿，但差异没统计学道理。本科研有1例伴有BCR-ABL1融合基因阳性的睾丸复发患儿预后不良，于复发后9个月死亡。MLL重排ALL以初期复发、CNS浸润危害高、预后不良为特点［17］。北欧的多中心科研发掘MLL-AF9融合基因阳性白血病病人的预后较其他MLL重排病人好，10年EFS和OS分别为50%和63%［18］。本科研中伴有MLL-AF9融合基因阳性睾丸复发患儿1例，复发时间为28个月，末次随访时存活。Boer等［19］报告MRD指点的治疗方法能够抵消伴有BCR-ABL样B-ALL病人的不良预后，而其他文献报告伴有BCR-ABL样B-ALL病人预后不良［14］。本科研中伴有Ph-like阳性的ALL睾丸复发患儿3例，1例失访，余2例患儿末次随访时均存活。
睾丸复发后传统治疗方法包含全身化疗、睾丸放疗、睾丸切除和骨髓移植治疗。睾丸放疗和切除会对患儿的生育能力、远期生活质量产生不良影响，而骨髓移植针对髓外病灶疗效有限［10，20, 21］。Barredo等［22］报告仅运用化疗治疗晚期（完全缓解时间≥18个月）孤立睾丸复发患儿，5年EFS为60.7%。日前，新的治疗办法如CAR-T治疗已广泛应用于复发或难治性ALL病人。Chen等［20］报告7例孤立睾丸复发患儿经CD19靶向的CAR-T细胞治疗后均得到完全缓解，其中6例患儿连续缓解至末次随访，中位随访时间为14个月，1例患儿显现骨髓复发，1年EFS为（83.3±15.2）%。Wang等［23］报告20例孤立睾丸复发患儿经CD19、CD22双靶向CAR-T细胞治疗后，中位随访时间为13.3个月，1例患儿显现骨髓复发，1年EFS为95%。本科研表示复发后治疗包括CAR-T是影响患儿预后的独立影响原因，5年OS和EFS分别为（88±8）%和（78±10）%，与Chen等［20］和Wang等［23］的科研结果类似，再次肯定了CAR-T治疗在睾丸复发患儿治疗中的应用前景。
综上所述，复发部位、复发时间是影响ALL睾丸复发患儿预后的要紧原因，复发后行CAR-T治疗能够加强患儿预后。但本科研为单中心回顾性科研，病例数有限且时间跨度很强，37例睾丸复发患儿均为B-ALL患儿，可能存在偏倚，分子生物学特征分析重点集中在融合基因，部分科研结论仍有待将来多中心、前瞻性、大样本临床科研数据验证，以探讨ALL睾丸复发患儿的危险原因，进一步改善患儿预后。
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发表于 2024-6-5 16:33:50