原创 分子胶类药物的功效机制、发展与挑战
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q3.itc.cn/images01/20240430/ec7efafa63f44eac86d3b9d5825d6ee3.png" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></p>
<h1 style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;">1.分子胶前世今生</h1>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">首次提出分子胶概念的是哈佛大学化学生物学家斯图尔特·施赖伯（Stuart Schreiber）。1992年，他在<span style="color: black;">科研</span>论文（Immunophilin-sensitive protein phosphatase action in cell signaling pathways）中阐述了免疫<span style="color: black;">控制</span>剂环孢菌素A与其受体环孢亲和蛋白的结合模式，两者之间存在高亲和力相互<span style="color: black;">功效</span>，他将小分子环孢菌素A视作“分子胶水”。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">环孢菌素A以分子胶形式发挥<span style="color: black;">功效</span></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q9.itc.cn/images01/20240430/b7bc7b021f7b4dfcaed569f43602fa2d.jpeg" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><span style="color: black;">截图<span style="color: black;">源自</span>：Cell，药融咨询整理</span></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">如今，最广为人知的分子胶<span style="color: black;">药品</span>为沙利度胺（thalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）等免疫调节剂。分子胶<span style="color: black;">因为</span>分子量小、易于成药、可调控蛋白间相互<span style="color: black;">功效</span>等特点，<span style="color: black;">逐步</span><span style="color: black;">作为</span>制药产业界备受关注的新型治疗技术。</p>
<h1 style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;">2.技术原理</h1>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">在各项生命活动中，蛋白质稳态调控是极为<span style="color: black;">重要</span>的生物学事件之一，蛋白质稳态失衡会<span style="color: black;">引起</span>毒性蛋白质的<span style="color: black;">累积</span>，从而<span style="color: black;">引起</span><span style="color: black;">各样</span><span style="color: black;">疾患</span>的<span style="color: black;">出现</span>。蛋白质稳态调控系统<span style="color: black;">一般</span>由蛋白质合成、折叠与去折叠、蛋白质降解三个部分<span style="color: black;">构成</span>，而<span style="color: black;">身体</span>天然蛋白质降解<span style="color: black;">重点</span>有两条途径，即泛素-蛋白酶体途径及自噬途径。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">泛素-蛋白酶体降解途径：泛素是一种小分子蛋白，分子量约为8.45kDa，<span style="color: black;">重点</span>功能为标记待分解的蛋白质，从而使其被蛋白酶体降解。蛋白泛素化标记完成后，泛素可释放信号，进一步使待降解蛋白被蛋白酶体切割、降解成7-8个氨基酸长的肽段，<span style="color: black;">从而</span>降解成氨基酸。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">分子胶技术是基于泛素-蛋白酶体降解系统的<span style="color: black;">重点</span>技术类型之一。在靶向蛋白质降解<span style="color: black;">行业</span>，分子胶<span style="color: black;">一般</span>为单价小分子（分子量<span style="color: black;">少于</span>500Da），其<span style="color: black;">详细</span><span style="color: black;">功效</span>机制为改变E3连接酶表面，从而阻断E3连接酶与天然底物的结合，诱导待降解的特定蛋白结合于E3连接酶，进一步促进特定蛋白的泛素化修饰，最后使其被蛋白酶体降解。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">某些与<span style="color: black;">疾患</span><span style="color: black;">关联</span>的蛋白质<span style="color: black;">因为</span>其生物学特性的<span style="color: black;">繁杂</span>性，可能<span style="color: black;">拥有</span>多个结构域或多个功能位点，难以与<span style="color: black;">药品</span>分子形成稳定的结合，这些蛋白<span style="color: black;">迄今</span>仍<span style="color: black;">没</span>法<span style="color: black;">运用</span>小分子<span style="color: black;">药品</span>或抗体等传统<span style="color: black;">药品</span>有效靶向，分子胶技术的发展则为<span style="color: black;">处理</span>该问题<span style="color: black;">供给</span>了可能性。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">分子胶类<span style="color: black;">药品</span><span style="color: black;">功效</span>机制</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q6.itc.cn/images01/20240430/8b5536c15a8d457e9c869014924fa3f1.jpeg" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><span style="color: black;">截图<span style="color: black;">源自</span>：Tocris Bioscience官网，药融咨询整理</span></p>
<h1 style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;">3.分子胶<span style="color: black;">表率</span><span style="color: black;">药品</span></h1>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">最早<span style="color: black;">获准</span>的分子胶<span style="color: black;">药品</span>为沙利度胺，商品名为反应停。上世纪六十年代，沙利度胺因<span style="color: black;">拥有</span>镇静催眠<span style="color: black;">功效</span>且能有效<span style="color: black;">控制</span>孕妇晨吐，而被<span style="color: black;">做为</span>新型镇静催眠类非处方药在德国<span style="color: black;">获准</span>上市。随后，<span style="color: black;">因为</span>母亲在孕期过度<span style="color: black;">吃下</span>沙利度胺而<span style="color: black;">引起</span>胎儿“海豹样肢体畸形”，<span style="color: black;">诱发</span>二十世纪最为著名的药害事件——“反应停事件”，这<span style="color: black;">亦</span>是<span style="color: black;">全世界</span><span style="color: black;">药品</span>警戒史上的里程碑事件。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">随后，沙利度胺被<span style="color: black;">发掘</span>对多种难治性<span style="color: black;">疾患</span>都<span style="color: black;">拥有</span>较好的疗效，但其药理<span style="color: black;">功效</span>机制并不<span style="color: black;">知道</span>。直至2010年，日本<span style="color: black;">专家</span><span style="color: black;">发掘</span>沙利度胺分子结构中的一部分能够与CRBN（E3泛素连接酶）相互<span style="color: black;">功效</span>，另一部分能够连接至IKZF1/3蛋白，小分子沙利度胺诱导该两种蛋白靠近，随后CRBN泛素化IKZF1/3，<span style="color: black;">引起</span>IKZF1/3被蛋白酶体降解，继而调降下游MYC/SALL4/IRF4/TNF-α等蛋白的表达，从而发挥抗血管生成、<span style="color: black;">控制</span>细胞增殖、抗炎症反应等<span style="color: black;">功效</span>。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">沙利度胺及其类似物化学结构</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q9.itc.cn/images01/20240430/3dda5221f9414df2b3faad4c1c74abe8.jpeg" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><span style="color: black;">截图<span style="color: black;">源自</span>：药融云<span style="color: black;">全世界</span><span style="color: black;">药品</span><span style="color: black;">开发</span>数据库</span></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">日前</span>，<span style="color: black;">全世界</span>共有3款分子胶<span style="color: black;">药品</span><span style="color: black;">获准</span>上市，分别是沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺，<span style="color: black;">因为</span>它们在实体瘤（如黑色素瘤、前列腺癌和分化型甲状腺癌等）和血液系统恶性肿瘤中的治疗中有<span style="color: black;">明显</span>效果，<span style="color: black;">日前</span>已获美国FDA<span style="color: black;">准许</span>用于治疗多发性骨髓瘤等<span style="color: black;">疾患</span>。<span style="color: black;">按照</span>药融云全国医院<span style="color: black;">营销</span>（全终端）数据库，2023年我国沙利度胺胶囊、来那度胺胶囊、泊马度胺胶囊以及沙利度胺片等度胺类<span style="color: black;">药品</span><span style="color: black;">营销</span>额合计为13.49亿元。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">度胺类<span style="color: black;">药品</span><span style="color: black;">营销</span>额</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q3.itc.cn/images01/20240430/14881730ece84d07812c44cc1617c4f5.jpeg" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><span style="color: black;">截图<span style="color: black;">源自</span>：药融云全国医院<span style="color: black;">营销</span>（全终端）数据库</span></p>
<h1 style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;">4.<span style="color: black;">跨境</span>药企强势入局</h1>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">基于分子胶技术的蛋白质降解剂<span style="color: black;">研发</span><span style="color: black;">日前</span>尚<span style="color: black;">处在</span>起步<span style="color: black;">周期</span>。国内外<span style="color: black;">公司</span>均在积极布局，但大<span style="color: black;">都数</span>在研项目仍<span style="color: black;">处在</span>临床<span style="color: black;">周期</span>。随着分子胶技术的治疗<span style="color: black;">潜能</span><span style="color: black;">逐步</span>显现，大型<span style="color: black;">跨境</span>药企<span style="color: black;">起始</span>加大在这一<span style="color: black;">行业</span>的投资与合作力度，诺和诺德、默沙东、罗氏等药企强势入局。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2月28日，诺和诺德宣布与美国生物科技<span style="color: black;">机构</span>Neomorph合作<span style="color: black;">研发</span>分子胶以治疗罕见<span style="color: black;">疾患</span>，<span style="color: black;">按照</span>协议条款，Neomorph将收到里程碑付款以及<span style="color: black;">开发</span>资金，还有资格<span style="color: black;">得到</span><span style="color: black;">将来</span>的临床、<span style="color: black;">商场</span>和<span style="color: black;">营销</span>里程碑付款，针对多个靶点的合作总额高达14.6亿美元。<span style="color: black;">另外</span>，Proxygen与德国默克、默沙东在去年签署了<span style="color: black;">研发</span>分子胶降解剂的协议，而Monte Rosa Therapeutics<span style="color: black;">机构</span><span style="color: black;">也</span>在去年与罗氏达成合作，将<span style="color: black;">一起</span><span style="color: black;">研发</span>靶向癌症和神经<span style="color: black;">疾患</span>致病蛋白的分子胶<span style="color: black;">药品</span>。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">国外分子胶<span style="color: black;">关联</span><span style="color: black;">机构</span>统计（部分）</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q1.itc.cn/images01/20240430/91ea9ae720cf4baa865145fc362d1da6.png" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><span style="color: black;">数据<span style="color: black;">源自</span>：Nature Biotechnology，药融咨询整理</span></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">国外分子胶<span style="color: black;">行业</span>的<span style="color: black;">表率</span><span style="color: black;">公司</span>为Monte Rosa，该公司成立于2018年，总部<span style="color: black;">位置于</span>瑞士巴塞尔，是一家致力于<span style="color: black;">发掘</span>和<span style="color: black;">研发</span>一系列新型分子胶降解剂<span style="color: black;">精细</span><span style="color: black;">药品</span>的生物技术<span style="color: black;">机构</span>。<span style="color: black;">按照</span>Monte Rosa官网，<span style="color: black;">日前</span><span style="color: black;">机构</span>公开的<span style="color: black;">制品</span>管线共有6条，其中，1款<span style="color: black;">制品</span>进入了临床<span style="color: black;">实验</span>Ⅰ期<span style="color: black;">周期</span>，其余5款<span style="color: black;">制品</span><span style="color: black;">处在</span>临床前<span style="color: black;">周期</span>。在研管线中，<span style="color: black;">发展</span>最快的MRT-2359是一款靶向GSPT1的口服分子胶降解剂，用于治疗过度表达一种Myc家族基因（c-Myc、N-Myc和L-Myc）的癌症,例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、血红素恶性肿瘤等。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">Monte Rosa在研管线</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q6.itc.cn/images01/20240430/2595dbcf9dbb4d4d8650750f1617e61f.jpeg" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><span style="color: black;">截图<span style="color: black;">源自</span>：Monte Rosa官网</span></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">国内方面，分子胶<span style="color: black;">行业</span>的<span style="color: black;">表率</span><span style="color: black;">公司</span>有康朴生物、成都分迪药业等。<span style="color: black;">按照</span>药融云数据库<span style="color: black;">表示</span>，2023年6月27日，分迪药业首个双靶点分子胶降解剂——FD-001胶囊在中国<span style="color: black;">获准</span>进入临床，在研适应症为复发/难治性血液肿瘤（以AML为主、<span style="color: black;">包含</span>MDS、MM、NHL等），注册类型为1类新药。该<span style="color: black;">机构</span><span style="color: black;">开发</span>的分子胶降解剂FD-001从<span style="color: black;">药品</span><span style="color: black;">发掘</span>至<span style="color: black;">获准</span>临床用时仅11个月，在<span style="color: black;">开发</span>速度及效率方面<span style="color: black;">拥有</span><span style="color: black;">明显</span><span style="color: black;">优良</span>。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">FD-001<span style="color: black;">开发</span>信息</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q2.itc.cn/images01/20240430/b00f2f702202408b8d79a100f00b67b4.jpeg" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><span style="color: black;">截图<span style="color: black;">源自</span>：药融云<span style="color: black;">全世界</span><span style="color: black;">药品</span><span style="color: black;">开发</span>数据库</span></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><END></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q4.itc.cn/images01/20240430/21d424f5f8c54d9a8fa11cba9d0eddc9.jpeg" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"><a style="color: black;"><span style="color: black;">返回<span style="color: black;">外链论坛：http://www.fok120.com/</span>，查看<span style="color: black;">更加多</span></span></a></p>
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