第五讲-肿瘤疫苗制品介绍
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">免疫<span style="color: black;">检测</span>点<span style="color: black;">控制</span>剂（PD-1/PD-L1）、CAR-T和TCR-T，及肿瘤疫苗都是<span style="color: black;">精细</span>医疗时代热门的<span style="color: black;">科研</span>方向。前几讲<span style="color: black;">已然</span>介绍了免疫<span style="color: black;">检测</span>点<span style="color: black;">控制</span>剂、CAR-T。<span style="color: black;">由于</span>工作<span style="color: black;">始终</span>很忙，迟迟还未更新TCR-T<span style="color: black;">关联</span>的<span style="color: black;">文案</span>。今天刚好看到一篇<span style="color: black;">文案</span>《免疫疗法之治疗性肿瘤疫苗<span style="color: black;">科研</span>概况》，比较<span style="color: black;">仔细</span>地介绍了肿瘤疫苗的发展史和个体化<span style="color: black;">制品</span>类型，实乃干货。于是心血来潮，赶紧把它啃下来，并分享给<span style="color: black;">大众</span>。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">在分享之前，有必要先跟<span style="color: black;">大众</span>科普几个专业术语：</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">1、 肿瘤抗原：这个术语我专门查了<span style="color: black;">关联</span>资料，有兴趣的胖友可<span style="color: black;">认识</span>下（<span style="color: black;">文案</span>链接 <a style="color: black;"><span style="color: black;">https://</span><span style="color: black;">zhuanlan.zhihu.com/p/51</span><span style="color: black;">656774</span></a>）。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2、 <span style="color: black;">重点</span>组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）：是所有编码生物相容性复合体抗原的基因群的统<span style="color: black;">叫作</span>。不同种类哺乳动物MHC基因的编码产物名<span style="color: black;">叫作</span>各异。人类的MHC<span style="color: black;">一般</span><span style="color: black;">叫作</span>为HLA（Human leucocyte antigen），即人类白细胞抗原。MHC基因，定<span style="color: black;">位置于</span>人类第六号染色体短臂，呈高度多态性，分MHC-Ⅰ, MHC-Ⅱ, MHC-Ⅲ三大类，其表达产物功能不同：</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"> （1） MHC-Ⅰ：针对内源性抗原，如病毒感染产生并表达的病毒抗原，因恶变而<span style="color: black;">显现</span>的肿瘤抗原，以及某些<span style="color: black;">自己</span>抗原。<span style="color: black;">重点</span>在抗原呈递细胞（APC）内产生，可被CD8+T淋巴细胞所识别。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">（2） MHC-Ⅱ：针对外源性蛋白抗原，如病原体、病原体产生的毒素和其它非己蛋白。<span style="color: black;">仅在</span>抗原呈递细胞内产生，被CD4+T淋巴细胞所识别。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"> （3） MHC-Ⅲ：<span style="color: black;">重点</span>编码补体<span style="color: black;">成份</span>、肿瘤坏死因子（TNF）、热休克蛋白70（HSP70）和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">3、 抗原呈递细胞（Antigen-presenting cell，APC）：<span style="color: black;">指的是</span>能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T淋巴细胞和B淋巴细胞的一类免疫细胞，<span style="color: black;">重点</span><span style="color: black;">包含</span>单核-吞噬细胞、树突状细胞（Dendritic cell，DC）、B细胞以及内皮细胞、肿瘤细胞的病毒感染的靶细胞等(其中树突状细胞的抗原呈递能力最强）。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">4、 树突状细胞：是机体功能最强的专职抗原呈递细胞，它能<span style="color: black;">有效</span>地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC<span style="color: black;">拥有</span>较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始T细胞，<span style="color: black;">处在</span><span style="color: black;">起步</span>、调控、并维持免疫应答的中心环节。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">5、 T淋巴细胞<span style="color: black;">经过</span>MHC分子识别抗原的过程，见下图。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic2.zhimg.com/80/v2-f2022d33346474f860a5a15bd20f5f41_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"> OK，接下来进入主题，什么是肿瘤疫苗呢？</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">官方的说法是：肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式（如核酸、蛋白多肽、细菌及病毒载体、DC细胞，这几种）导入<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">身体</span>，<span style="color: black;">经过</span>肿瘤抗原刺激<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">身体</span>T细胞，激活<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">自己</span>特异性细胞免疫的治疗<span style="color: black;">办法</span>，<span style="color: black;">拥有</span>疗效高、特异性强、不良反应小等优点，<span style="color: black;">拥有</span><span style="color: black;">要紧</span>的临床价值。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">肿瘤疫苗，说到疫苗<span style="color: black;">咱们</span>自然会联想到乙肝疫苗、丙肝疫苗等起预防<span style="color: black;">功效</span>的疫苗。<span style="color: black;">实质</span>上，<span style="color: black;">按照</span>功效不同，肿瘤疫苗可分为两类：</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">1、 预防性疫苗：顾名思义，<span style="color: black;">便是</span>预防健康人群内肿瘤的<span style="color: black;">出现</span>，<span style="color: black;">日前</span>市场上两类预防性肿瘤疫苗，<span style="color: black;">包含</span>人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2、 治疗性疫苗：用于肿瘤治疗，<span style="color: black;">亦</span>可与手术、放疗、化疗等相结合用于肿瘤的辅助治疗。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">从肿瘤疫苗的定义上看，<span style="color: black;">亦</span>很容易理解肿瘤疫苗<span style="color: black;">制品</span>的形式多样。<span style="color: black;">按照</span><span style="color: black;">源自</span>和构建载体的不同，肿瘤疫苗可分为四大类：</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">1、 肿瘤多肽疫苗</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">经过</span>人工合成多肽能够与MHC-Ⅰ类分子相结合，不<span style="color: black;">必须</span>抗原呈递细胞的加工处理。肿瘤多肽疫苗大<span style="color: black;">大都是</span>由肿瘤细胞裂解或人工合成的肿瘤抗原肽段，单独或辅以佐剂用于肿瘤<span style="color: black;">病人</span>，肿瘤抗原肽段进入<span style="color: black;">身体</span>，直接诱导<span style="color: black;">身体</span>细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的应答，激发机体的特异性肿瘤免疫应答。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic4.zhimg.com/80/v2-5d882ef6b10793f1ddfd47f99172aa03_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic2.zhimg.com/80/v2-98c2069be9c0c55145418adfa01561f1_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2、 核酸疫苗</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">多指DNA疫苗，将编码某种肿瘤抗原的外源基因克隆在真核表达载体上，将重组的质粒DNA导入宿主<span style="color: black;">身体</span>，使外源基因表达于宿主，产生相应抗原物质，诱导特异性细胞免疫与体液免疫应答，激活机体的免疫系统。DNA疫苗在<span style="color: black;">身体</span><span style="color: black;">触及</span>的免疫反应<span style="color: black;">重点</span>有三个机制：直接转染体细胞（肌细胞或角质细胞）、直接转染抗原呈递细胞和交叉激活。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic4.zhimg.com/80/v2-2392574483fb0b0ea58cc67cd93458eb_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic4.zhimg.com/80/v2-deb935c658f68aa3a8055879166bd947_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">3、 病毒、细菌载体疫苗</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">利用病毒与细菌的高拷贝性，将肿瘤抗原基因<span style="color: black;">插进</span>细菌或病毒的基因组或质粒DNA，使其<span style="color: black;">有效</span>表达，<span style="color: black;">传送</span>至<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">身体</span>模拟病原体的自然感染，刺激机体产生<span style="color: black;">有效</span>持久的体液免疫和细胞免疫，发挥抗肿瘤<span style="color: black;">功效</span>。<span style="color: black;">重点</span>分为两种，一种为靶向与病毒感染密切<span style="color: black;">关联</span>的肿瘤（与鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤<span style="color: black;">关联</span>的EBV病毒和与宫颈癌、肛管癌<span style="color: black;">关联</span>的HPV病毒），另一种为重组的病毒疫苗，及将目的基因转入病毒载体而<span style="color: black;">得到</span>。常用的病毒载体<span style="color: black;">包含</span>腺病毒、腺<span style="color: black;">关联</span>病毒、逆转录病毒等（腺病毒载体疫苗安全性强）。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic2.zhimg.com/80/v2-d3a2d288c646e79b5a2b6bed03e14b51_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic1.zhimg.com/80/v2-c4be2c954ee89ac176b11664c41a3fc8_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">4、 树突状细胞（DC）疫苗</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">DC细胞治疗<span style="color: black;">重点</span><span style="color: black;">经过</span>分离<span style="color: black;">病人</span>自体的前DC细胞（单核细胞），<span style="color: black;">经过</span>体外诱导培养成DC细胞，负载肿瘤抗原后将其回输如<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">身体</span>，刺激特异性肿瘤T细胞增殖，发挥<span style="color: black;">长时间</span>肿瘤<span style="color: black;">监测</span>和肿瘤杀伤<span style="color: black;">功效</span>。其<span style="color: black;">科研</span>的思路大致是，<span style="color: black;">因为</span>DC细胞<span style="color: black;">拥有</span>抗原多肽交叉呈递功能，即既<span style="color: black;">能够</span>呈递MHC-I类分子，又<span style="color: black;">能够</span>呈递MHC-II类分子。<span style="color: black;">因此呢</span><span style="color: black;">能够</span>人工合成抗原多肽，DC细胞吞噬人工合成肿瘤抗原多肽后，<span style="color: black;">经过</span>胞内处理将小分子多肽呈<span style="color: black;">此刻</span>DC细胞表面形成MHC-I和MHC-II复合物，直接和间接地刺激CD8+T细胞的活化，从而更好地起到杀伤肿瘤细胞的<span style="color: black;">功效</span>。<span style="color: black;">日前</span>武汉华大吉诺因生物科技有限<span style="color: black;">机构</span>有<span style="color: black;">关联</span>的临床项目<span style="color: black;">科研</span>，有兴趣可关注<span style="color: black;">微X</span>公众号“华大吉诺因”。</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic3.zhimg.com/80/v2-9765b0a433d41f84ee49589ed7c60a42_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic3.zhimg.com/80/v2-a026fc18e60ca909fd679dd14e198296_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">总结<span style="color: black;">来讲</span>，<span style="color: black;">针对</span>肿瘤疫苗四大类<span style="color: black;">制品</span>，简单归纳如下：</p>
<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic1.zhimg.com/80/v2-7a70c90975589ce55ccd70eaa2c00850_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"> 以上数据均参考<span style="color: black;">文案</span>《免疫疗法之治疗性肿瘤疫苗<span style="color: black;">科研</span>概况》，<span style="color: black;">经过</span>自己的理解消化，并<span style="color: black;">尽可能</span>用自己的方式分享出来，有错误之处还望指正。<span style="color: black;">因为</span>时间关系，<span style="color: black;">针对</span>“肿瘤疫苗是<span style="color: black;">怎样</span>被<span style="color: black;">研发</span>出来的？”，“<span style="color: black;">研发</span>过程中还有<span style="color: black;">那些</span><span style="color: black;">重要</span><span style="color: black;">原因</span>?”，以及"<span style="color: black;">怎样</span>在临床上与其它靶向药联用效果"，还耐心等下期解答！</p>
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