癌症致死排名第三的原发性肝癌，乙型肝炎病毒起哪些功效？-外链论坛

l14107cb 发表于 2024-6-15 16:07:29

癌症致死排名第三的原发性肝癌，乙型肝炎病毒起哪些功效？

原发性肝细胞癌（HCC）是全世界第3位癌症致死原由，全世界每年有60 万人死于本病，中国占 1/3，在我国肝癌高居癌症死因的第2位。我国是HCC高发国家，乙型肝炎病毒（HBV）引起HCC出现发展的重点原由。
HBV经过多种机制引起HCC出现发展，如慢性HBV感染，不同基因型HBV，HBV整合，高水平HBV复制，特定的HBV突变体和HBV编码的癌蛋白（例如HBx和截短的preS2/S蛋白）。
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众所周知，HBV 感染是肝癌的重点病因，占肝癌发病率的 60％-80％，每年有 0.4％-0.6％乙肝病毒慢性感染者被诊断为肝癌，其危险性比非感染者高25-37倍。
其他非病毒感染原因可能会增多慢性HBV感染者发展成HCC的危害，包含高龄，男性，糖尿病，肝硬化，黄曲霉毒素B1，重度饮酒和吸烟，合并 HIV 感染以及合并丁型肝炎病毒（HDV）感染。
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HBV 感染有垂直传播（高流行地区）和水平传播。垂直传播的（低流行地区）两种形式。HBV 病例的 90％以上引起慢性感染，而水平传播病例仅占 5-10％。
能够看到，发展为 HCC 的 HBV 慢性感染者的平均年龄在高流行地区较低流行地区更加青年。HBV 慢性感染者中男性较女性更易发展成肝癌，这可能是因为雄激素能够加强 HBV 复制而雌激素会控制其复制。
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大都数 HCC (70–90%)是从慢性乙肝感染发展为肝硬化最后演变成肝癌。然则，肝硬化并不是发展成 HBV 关联 HCC 的先决前提。HBV感染者尤其是哪些长时间病毒感染者可能跳过肝硬化这一过程直接演变成肝癌。
在某些地区性 HBV 感染的东亚地区，黄曲霉素是最要紧的 HCC 环境危险原因。黄曲霉素经过导致特定的基因 p53 突变，并使突变肝细胞容易显现 DNA 损害。有科研指出黄曲霉素协同慢性 HBV 感染的致癌功效，引起 HCC 危害增多 60 倍。
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长时间HBV感染可促进宿主产生免疫反应从而导致肝脏炎症，最后演变成肝纤维化、肝硬化，这一过程存在基因突变的累积。基因突变的累积表现为掌控细胞生长和分化机制的失去控制，从而引起细胞凋亡、细胞增殖和 DNA 复制等失调，促进 HCC 的出现发展。
因此呢咱们亟待科研乙肝关联性肝癌的发病机制，对肝癌的预防、治疗有重大道理。本文概述了HBV诱导的HCC的关联发展。
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1、HBV做为癌症因子促进肝癌出现
HBV 促进 HCC 出现机制繁杂，触及间接和直接机制。促进 HCC 的HBV 关联原因包含慢性 HBV 感染，不同基因型 HBV，HBV 整合，高水平HBV 复制，特定的 HBV 突变体和 HBV 编码的癌蛋白。长时间 HBV 感染可促进宿主产生免疫反应从而导致肝脏炎症。
最后演变成肝纤维化、肝硬化，这一过程存在基因突变的累积。基因突变的累积引起细胞凋亡、细胞增殖和 DNA 复制等失调，并加速肝细胞更新并促进突变的累积。长时间慢性感染和高水平 HBV 复制促进肝癌发展。
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二、慢性HBV感染及高水平DNA复制与 HCC 的发展
相关前文亦说到因为垂直病毒传播，在地区性 HBV 地区中慢性 HBV 感染率更高。科研显示慢性感染 HBV 给其他病毒和非病毒危险原因促进 HCC肿瘤的出现打开了后门。乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）血清反应阳性和血清高 HBV 载量病患 HCC 的危害更高。
一项针对台湾地区 11893 名男性 HBV感染者（入组时均未诊断为肝癌）的长时间随访科研显示，仅乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的男性病患 HCC 的相对危害为9.6，而 HBsAg 和 HBeAg均为阳性的男性相针对两者均为阴性的男性病患 HCC 的相对危害为 60.2。
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科研还发掘 HBeAg 血清阳性与根治术切除术后病人初期复发的和总存活期缩短相关。随着 HBV DNA 定量的常规应用，HBeAg 做为 HBV 复制指标的在临床上利用的较少。
REVEAL-HBV 科研入组 3653 名慢性 HBV 携带者，科研结果显示肝硬化和 HCC 的出现与血清 HBV 负荷关联。在香港的一项前瞻性队列科研中入组的 1006 例慢性 HBV 携带者的随访亦得到了类似的结果。
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3、HBV基因分型与HCC的发展相关
HBV 基因型最少包括有 8 种（A-H），它们拥有不同的地理特征分布。基因型 B 和 C 在东亚地区比较平常。科研指出，基因型 C 感染较基因 B型感染更易发展为严重的肝炎、肝硬化和 HCC。
然而，亦有科研报告不同的结果，例如台湾的一项科研报告指出，慢性HBV感染的儿童中，基因型B与HCC出现发展相关。欧洲的有科研则显示，基因型D较基因型A感染更易发展为严重的肝炎、肝硬化和HCC。
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4、HBV整合与HCC的发展相关
HBV诱导肝癌产生的机制还包含病毒基因整合入家庭基因组。HBV 整合的可能机制包含破坏宿主基因组稳定性，产生结构改变的蛋白质产物以及调节增殖、迁移和细胞存活的重要基因功能。
数年来，咱们始终在探索人类基因组的优选整合位点和 HBV 基因组内的优选整合区。HBV 基因组中的 HBx 基因常常是首选区域，但人类基因组中的优先整合位点尚未完全确定。
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据报告，TERT，MLL4，CCNE1，FN1，ROCK1 和 SENP5 是人类基因组中的反复整合位点。TERT 做为一种能够编码端粒酶逆转录酶的基因，在覆盖细胞衰老中扮演者要紧角色。该基因在癌细胞中多表现为过表达，并且发掘其在体细胞中的失调与致癌功效相关。
MLL4 编码组蛋白甲基转移酶能够调控癌症的基因表达和表观遗传学。据报告多种癌症中存在 MLL4 基因拷贝数的突变或改变。CCNE1 编码细胞周期 G1 / S 过渡所需的细胞周期蛋白 E1。该基因在许多肿瘤中亦过表达。
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FN1编码的纤连蛋白参与细胞黏附和迁移过程。ROCK1 编码的蛋白能够激活 LIM 激酶，并经过磷酸化 cofilin 进一步控制肌动蛋白解聚活性。SENP5 编码一种对SUMO 蛋白拥有特异性的蛋白酶，这是许多生物学过程所必需的。
这些基因在肿瘤组织中均比正常组织表达高，HBV 整合入这些基因可能诱导肝癌形成。HBx 基因的 A30 末端是人类基因组整合的首选区域，这会引起 HBx的 C 端截短形式，这是 HBV 关联肝癌出现的要紧机制。
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5、HBV突变与HCC的发展相关
在慢性 HBV 感染时期由于缺乏逆转录酶校对活性引起突变逐步累积，并在跟宿主免疫力和抗病毒药品治疗的对抗中保存下来。因为 HBV 基因组的紧凑和重叠特性，许多突变会产生缺陷病毒。
已然证明 HCC 关联的 HBV突变在基本核心起步子（BCP）/ preC 区和 preS 区富集。在 BCP/ preC 区域的许多突变中，与 HCC 出现显着关联的最平常突变是 T1762 和 A1764 双重突变（BCP 双重突变）。
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BCP / preC 区的其他几个突变（C1653T，T1753V）亦可能与肝癌的出现相关。日前尚不清楚这些突变怎样促进肝癌的发展。做为 HBV 要紧的调节元件，BCP / preC 区突变可能会改变 HBV 基因的表达和复制。
另外，因为 HBx 开放阅读框与 BCP / preC 区域重叠，因此呢某些突变可能会影响 HBx 的表达或活性。HBV 突变体常常以点突变，缺失或插进的形式在 preS 区域富集，这些突变体的存在促进 HCC 的出现发展。
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科研指出，preS 突变可能会改变 HBV 包膜蛋白的表达和分泌，引起 HBV 包膜蛋白在细胞内累积，从而导致内质网（ER）应激，从而引起细胞转化。
6、乙肝病毒X蛋白(HBx 蛋白)与HCC的发展相关
HBx是HBV最小的开放读码框编码的一个154个氨基酸(aminoacid,aa)，是一种多功能蛋白，其反式激活功效对加强 HBV 复制至关要紧。HBx 经过细胞周期、胞质信号转导通路、肿瘤增殖关联蛋白、细胞内 DNA的损害修复等等多种通路调控 HBV 复制。
在 HBV 关联的肝癌形成的机制科研中，人们对 HBx 的致癌功效的科研越来越多。HBx 基因可插进慢性HBV 感染的病人基因组中，因此 HBV 关联的 HCC 可检测到 HBx 转录本的表达。
在慢性 HBV 感染的病人肝组织活检中发掘，70%的病人拥有 HBx的表达。HBx 经过调节细胞周期、影响共价闭合环状 DNA(cccDNA)、影响胞质信号转导通路、P53、参与 DNA 损害修复等途径导致 HCC 的形成。
一方面，HBV 病毒活跃复制能增多转录活化蛋白 HBx 蛋白的产生；另一方面，有科研显示 HBx 经过反式激活功效加强 HBV 复制，调控细胞周期，在细胞质中经过多种依赖钙通道的信号转导通路，在细胞核中经过与转录因子直接功效，从而影响 HBV 复制。
有科研指出经过调控 HBx 蛋白的表达，影响反式激活病毒和宿主基因，调控多种转录因子，能够使慢性乙型肝炎病人的 HBV-DNA 载量。
结论
因为慢性 HBV 感染仍然在害处对公共健康，因此呢 HCC 仍将是世界范围内的重点癌症之一。在过去的四十年中，已鉴定出许多肝癌危险原因，并且在认识 HBV 诱导的 HCC 机理方面已取得了巨大发展，但咱们仍不确定哪个危险原因对肝癌的出现起着主导功效。
清楚的是，HBV 诱导的肝癌出现是多原因过程。HBV 整合可能经过改变某些重要基因的功能直接引起恶性转化，同期，HBV 产物和 HBV 突变可能破坏正常的细胞信号通路，从而引起 HBV 诱导的 HCC。
然则，因为缺乏能够使临床 HBV 关联HCC 恢复的动物模型，因此呢尚未完全认识 HBV 和 HBV 关联危险原因的致癌机制。<a style="color: black;">返回外链论坛：http://www.fok120.com/，查看更加多</a>

责任编辑：网友投稿

wrjc1hod 发表于 2024-10-8 08:35:15

你的话深深触动了我，仿佛说出了我心里的声音。

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